• Tärkein riskiluokitus 2020 ELN-suosituksen mukaan on ELTS.
  • Perustuu modernisti TKE-hoidettuihin potilaisiin toisin kuin aiemmat, joiden pohjalla TKE-aikakautta edeltäneillä tavoilla hoidetut.
• ELN 2020- suosituksessa korkean riskin ryhmään kuuluvat myös kromosomitutkimuksessa Ph-kromosomin lisäksi tiettyjä lisämuutoksia omaavat (+8, toinen Ph-kromosomi (+Ph), i(17q), +19, −7/7q-, 11q23 tai 3q26.2 muutokset ja kompleksi karyotyyppi. 
  • Huonompi todennäköisyys saavuttaa tavoitteen mukainen hoitovaste ja suurempi progression riski.

The EUTOS long-term survival (ELTS) score 

• antaa prospektiivisen arvion ensilinjan imatinibihoidon tehosta ja elossaolon todennäköisyydestä.
  • Korkean riskin ryhmään päätyy pienempi osuus potilaista, mutta heidän ennusteensa on selvästi huonompi, joten seuranta oltava tarkkaa ja lääkehoidolliset valinnat yksilöllisiä.

• syytä laskea ja kirjata sairauskertomukseen diagnoosivaiheessa arvoilla, jotka mitattu ennen mitään KML-hoitoa.

• pisteytykseen vaadittavat tiedot
  • Ikä (vuosia)
  • Pernan koko (cm kylkikaaresta alaspäin palpoiden)
  • B-blastit (%)
  • B-tromb (10e9/L)
• Pisteet lasketaan syöttämällä edellämainitut arvot laskuriin.
• Riskiluokat
  • pisteet ≤1.5680, pieni riski
  • pisteet 1.5681- 2.2185, keskiriski
  • pisteet > 2.2185, suuri riski

Sokal-pisteytys

• kehitetty ennen tyrosiinikinaasinestäjien (TKI) aikakautta, mutta ennustaa hoitovastetta myös TKI:lle
• tarpeellinen tieto, jos ensilinjan imatinibi-hoito joudutaan vaihtamaan 2. polven TKI:n huonon hoitovasteen vuoksi (Hammersmith-pisteytys)
• Pisteytykseen vaadittavat tiedot
  • Ikä (vuosia)
  • Pernan koko (cm kylkikaaresta alaspäin palpoiden)
  • B-tromb (10e9/L)
  • Myeloblastien (B-blastit) osuus veressä (%)
• Pisteet lasketaan syöttämällä edellämainitut arvot laskuriin. HUOM! Ole tarkkana solu-osuuksien kohdalla! 
• Pisteet tulevat automaattisesti laskettua myös kun potilas tallennetaan SHR:in.
• Riskiluokat
  • pisteet <0.8, pieni riski
  • pisteet 0.8-1.2, keskiriski
  • pisteet >1.2, suuri riski

Hasford (Euro)-pisteytys

• Ennustaa hoitovastetta Sokal-pisteytyksen tavoin
• Pisteytykseen vaadittavat tiedot
  • Ikä (vuosia)
  • Pernan koko (cm kylkikaaresta alaspäin palpoiden)
  • B-blastit (%)
  • B-eosinofiilit (%)
  • B-basofiilit (%)
  • B-tromb (10e9/L)
• Pisteet lasketaan syöttämällä edellämainitut arvot laskuriin. HUOM! Ole tarkkana solu-osuuksien kohdalla! 
• Pisteet tulevat automaattisesti laskettua myös kun potilas tallennetaan SHR:in.
• Riskiluokat
  • pisteet <780, pieni riski
  • pisteet 780-1480, keskiriski
  • pisteet > 1480, suuri riski

The EUTOS  score

• Lasketaan samalla todennäköisyyttä OLLA SAAVUTTAMATTA tavoitevastetta CCyR 18kk hoidolla imatinibilla.
• Pisteytykseen vaadittavat tiedot
  • Pernan koko (cm kylkikaaresta alaspäin palpoiden)
  • B-basofiilit (%)
• Pisteet lasketaan syöttämällä edellämainitut arvot laskuriin.
• Riskiluokat
  • pisteet ≤ 87, pieni riski
  • pisteet > 87, suuri riski

 

 

 

Luokitus perustuu WHO2008-määritelmään. Hoidon kannalta keskeistä on kuitenkin erottelu kroonisen vaiheen ja edenneen taudin välillä.

Krooninen vaihe

• blastien määrä veressä ja luuytimessä <10%
• (ELN määritelmä, joka yleensä käytössä kroonisen vaiheen lääketutkimuksissa)

  • < 15% blasts in peripheral blood and bone marrow

  • < 30% blasts plus promyelocytes in peripheral blood and bone marrow

  • < 20% basophils in the peripheral blood

  • ≥ 100 x 109/L (≥ 100,000/mm3) platelets

Kiihtynyt vaihe eli akseleraatiovaihe (vähintään yksi seuraavista)

• blastien määrä veressä ja/tai luuytimessä 10-19% (ELN 15-19%)
• veren basofilia ≥20%
• hoitoon liittymätön B-tromb <100 x10e9/L
• hoitoon reagoimaton B-tromb >1000 x10e9/L
• hoitoresistentti leukosytoosi
• hoitoresistentti/lisääntyvä splenomegalia
• klonaalisen evoluution merkit kromosomitutkimuksessa (verrattuna diagnoosivaiheen löydökseen)

Blastikriisi (vähintään yksi seuraavista)

• blastien määrä veressä ja/tai luuytimessä >20%
• luuytimessä laajoja blastisaarekkeita (kristabiopsia)
• extramedullaarinen blastiproliferaatio (klorooma)

BCR-ABL1-geenin mutaatiotutkimus on tärkeä selvitettäessä relapsin syytä tai huonoa hoitovastetta KML- ja Ph+ALL-taudeissa.  Mutaatiohaussa löytyvät yleensä yleisimmät resistenssiä aiheuttavat mutaatiot. Mikäli tautitaakka on pieni (<1%), sekvensointimenetelmän herkkyys ei yleensä ole riittävä mutaatioiden toteamiseen (poikkeuksena kvantitatiivinen T315I-PCR, ks. alla)

Tutkimusaiheet

• Vasteen menetys tai huono hoitovaste tyrosiinikinaasiestäjähoidon aikana

Tutkimusmenetelmät

• Mutaatiohaku BCR-ABL1-geenin kinaasialueen sekvensointimenetelmällä
  • Tutkimus tehdään HUSLAB:issa (Bm/B-ABL-mR 20147/20146)
  • Tutkimuksessa sekvensoidaan eksonit 4-9, joissa yleisimmät mutaatiot sijaitsevat
  • Tutkimuksen herkkyys n. 10-20% luokkaa
• T315I mutaation kvantitatiivinen osoitus PCR-tutkimuksen avulla
  • Tutkimus tehdään TYKSLAB:issa (Bm/B-ABL315 12303/12302)
  • Tutkimuksessa löydetään ainoastaan T315I mutaatio, joka aiheuttaa resistenssin kaikille 1. ja 2. polven tyrosiinikinaasiestäjille (imatinibi, dasatinibi, nilotinibi, bosutinibi)
• NGS- ja ddPCR- menetelmillä löydetään mutaatioita vähäisemmästä tautimäärästä. Todettujen mutaatioiden kliininen merkitys ja lääkevaihdon tarve niiden pohjalta on edelleen tutkimuksen kohteena. 9/2021 analytiikka on käytettävissä SCANALL- tutkimuksen kautta. (HUS Syöpäkeskus Helena Hohtari, Perttu Koskenvesa)

Tulkinta

• T315I- mutaatio aiheuttaa resistenssin kaikille 1. ja 2.polven TKE- lääkkeille. Ponatinibi on tarjoutuva vaihtoehto.
• Ponatinibille resistenssiä aiheuttavia mutaatioita ei yksittäisinä ole, mutta kombinoidut mutaatiot voivat olla ongelma. 
• T315I- mutaation ilmaantuminen on ennusteen kannalta huono asia ja mahdollisuudet kantasolujensiirtoon on syytä selvittää viipymättä. Ponatinibilla on saatu pitkäaikaisiakin vasteita, mutta riskinä on vasteen menetys, jolloin ennusteen kannalta toimivaa lääkehoitoa ei juuri ole tarjolla. 
  • askiminibi tarjolla managed access programin kautta (9/2021 Novartis)
    • ABL-estäjä, jonka sitoutumistapa fuusioproteiiniin eroaa käytössä olevien TKE-lääkkeiden hyödyntämästä (myristoyylitasku vs ATP-sitoutumispaikka) 
      • ABL-spesifisyys voi vähentää muiden off target- kinaasikohteiden kautta selittyviä haittoja
  • hydroksiurea ja muut solunsalpaajat tarjoavat lähinnä keinoja leukosytoosin hillintään.
  • Alfainterferonilla voidaan yksittäistapauksissa saada huomattavan pitkäkestoisiakin vasteita eli mutaation ilmaantuminen ei yksinään muuta KML:n biologista luonnetta.
    • 9/2021 käytettävissä vai pegyloituja muotoja eikä niitäkään ole mahdollista määrätä reseptillä
  • On mahdollista, että käyttöön tulee tutkimuslääkkeitä, joilla voi olla tehoa T315I-mutaatioon
• Dasatinibiresistenssiin liittyvät mutaatiot: T315I, T315A, F317L/V/I/C, V299L. F317L/I-mutaatio on usein herkkä nilotinibille
• Nilotinibiresistenssiin liittyvät mutaatiot: T315I, Y253F/H, E255K/V, F359V/I/C
• Bosutinibiresistenssiin liittyvät mutaatiot: T315I, V299L, E255K
• Imatinibiresistenssiin liittyvät mutaatiot: kts. yst oheinen tiedosto.

Kirjallisuutta

• Impact of BCR-ABL mutations on patients with chronic myeloid leukemia. Hochhaus A, La Rosée P, Müller MC, Ernst T, Cross NC. Cell Cycle. 2011 Jan 15;10(2):250-60
• Mutations in the BCR-ABL1 Kinase Domain and Elsewhere in Chronic Myeloid Leukemia. Soverini S, de Benedettis C, Mancini M, Martinelli G. ClinLymphMyelLeuk. 2015; 15(S1):120-8

Vastearviokriteerit ensilinjan hoidolle. Tulee noudattaa myös 2. linjan hoidossa.

---

Vuonna 2020 päivitetty European LeukemiaNet:in (ELN) seuranta- ja vastearvio-ohjetaulukko. Kriteerejä käytetään arvioitaessa ensilinjan hoitoa. Akseleraatiovaiheen potilaille ei ole erillistä vastearviotaulukkoa ja vähintään samat kriteerit tulee täyttyä kuin kroonisen vaiheen taudissa. 

 

Viitteet:

Hochhaus et al European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia, Leukemia (2020) 34:966–984

 

Hammersmith-pisteytystä käytetään ennustamaan 2. polven tyrosiinikinaasiestäjällä saavutettavaa vastetta, kun joudutaan siirtymään toisen polven tyrosiinikinaasinestäjiin imatinibihoidon tehottomuuden vuoksi.

Taustaa

• Potilaat, joilla on primaarinen tai hankittu resistenssi imatinibille, saavuttavat täydellisen sytogeneettisen vasteen toisen polven tyrosiinikinaasinestäjille vain noin 50% tapauksista
• Noin 15% menettää sen kahden vuoden seurannassa
• Hammersmith-pisteytys on kehitetty löytämään mahdolliset kantasolusiirtoa tarvitsevat potilaat imatinibi-hoidon epäonnistuttua puutteellisen vasteen vuoksi

Pisteiden lasku ja tulkinta

Muuttujat	Vaste	Pisteet
Paras sytogeneettinen vaste imatinibihoidon aikana	CCyR 1-94% Ph+ >95% Ph+	0 1 3
Sokal-pisteet	Matala Keski-/korkea riski	0 0.5
Neutropenia *	Ei Kyllä	0 1

• *Neutropenialla tarkoitetaan imatinibihoidon aikana todettua toistuvaa gradus III-IV neutropeniaa (B-neutrofiilit <1x10E9 /L), joka on vaatinut imatinibin annoksen laskua alle 400 mg/vrk huolimatta kasvutekijähoidosta
• Pisteet <1.5 ennustavat hyvää vastetta 2. polven tyrosiinikinaasinestäjälle
• Pisteet ≥2.5 ennustavat huonoa vastetta, jolloin kantasolusiirtoa tulisi harkita (jos EBMT-pisteet suotuisat)
• Pisteet ≥1.5 mutta <2.5 ovat keskiriskin aluetta

Breccia et al. Hammersmith Score Is Able to Identify Chronic Myeloid Leukemia Patients with Poor Prognosis Before Treatment with Second-Generation TKIs. ASH Annual Meeting Abstracts 2010 116: 3409

Milojkovic et al. Early Prediction of Success Or Failure Of Treatment With Second-Generation Tyrosine Kinase Inhibitors In Patients With Chronic Myeloid Leukemia. Haematologica, Vol 95, Issue 2, 224-231

Tällä hetkellä (5/2018) vaikutelma on, että TKE- lääkkeiden pitoisuusmittauksilla ei ole käytännön merkitystä kliinisessä työssä. Pitoisuusmittauksia tehdään lääketutkimusten puitteissa ja HY Kliinisen farmakologian laitoksella on tutkittu ainakin imatinibin pitoisuuteen vaikuttavia asioita. Jos tarvetta pitoisuusmittaukselle tulee, voinee imatinibin ja nilotinibin osalta olla yhteydessä Novartis Finland Oy:n henkilöstöön mahdollisen näytteen lähettämismahdollisuuden suhteen.

Indikaatiot

• puutteellinen hoitovaste ja mietitään lääkkeen vaihtamista tai annoksen suurentamista
• poikkeavan voimakkaat sivuvaikutukset hyvän hoitovasteen omaavalla potilaalla
• lääkeinteraktioepäily

Toteutus

• Suomessa laboratoriomäärityksiä ei tällä hetkellä ole rutiinisti tarjolla.
• Suomesta on näytteitä lähetetty Ranskaan Bordeauxin laboratorioon. Aiemmin Novartis Finland Oy:ltä oli mahdollista saada näytteenottopakkaus, jossa oli myös tarkemmat näytteenotto- ja lähetysohjeet

Tulkinta

• Imatinibilla 1000ng/ml on pidetty raja-arvona, jonka on osoitettu korreloivan hyvän hoitovasteen saavuttamiseen (Picard et al Blood 2007)
• tuloksen mukana Bordeaux:stä tuli lausunto, jota varten potilaasta oli hyvä antaa mukaan tietoja hoitovasteesta, sivuvaikutuksista ja muista käytössä olevista lääkkeistä
• Matalan pitoisuuden tilanteessa vasteen paraneminen on varsin todennäköistä imatinibin annosnostolla. Haittavaikutusten lisääntymisen riski on olemassa mutta geneerisen imatinibin avulla annosnoston kustannusvaikutus on kohtuullinen ja tapauskohtaisesti harkittavissa, jos haittavaikutuksia normaaliannoksella on ollut vähän. Tätä ajattelua voidaan soveltaa myös ilman pitoisuusmittausta. Puutteellisen vasteen ja vähäisten haittojen tilanteessa voidaan tehdä oletus, että pitoisuus on KML-mielessä matala ja annosnostolla teho voi parantua. Vastaavasti hyvän vasteen ja hankalien haittojen tilanteessa matalampi annostaso voi olla mielekäs. 

Vastearvion yhteydessä pyritään tautitaakan arvio ja taudin tilanne luokittelemaan oheisen taulukon mukaisesti (SHR-muuttuja: status-cml). Taulukosta valitaan arviointihetkellä oleva paras vaste.

Koodi	Lyhenne	Nimike	Määritelmä
0	Dg	Diagnoosivaihe	Osoitettu BCR-ABL1-fuusiogeeni (FISH, PCR) ja/tai Ph-kromosomi (G-raitatutkimus)
1	CMR	Täydellinen molekyyligeneettinen vaste	Veren BCR-ABL1-transkriptin määrä mittaamattomissa (lausunnossa = negatiivinen) Negatiivisesta näytteestä saavutetun herkkyyden täytyy olla ≤ 0,01 % (-4,0 LOG, MR4) Analyysiin käytetty vähintään 10 ml:n kokoverinäytteestä eristetty totaali-RNA
2	MMR	Merkittävä molekyyligeneettinen vaste	Veren BCR-ABL1-transkriptin määrä (b-bcr-qr) ≤0,1%  International Scale (IS) asteikolla ilmoitettuna. (<-3,0 LOG, MR3) Sisältää MR3(≤0.1%), MR4(≤0.01%), MR4.5(≤0.0032%), MR5(≤0.001%)
3	CCyR	Täydellinen sytogeneettinen vaste	G-raitatutkimus negatiivinen; vähintään 20 metafaasia tutkittu Ei MMR-vastetta tai sitä ei ole tutkittu
4	PCyR	Osittainen sytogeneettinen vaste	G-raitatutkimuksessa 1-35% Ph-positiivisia metafaaseja
5	MinCyR	Vähäinen sytogeneettinen vaste	G-raitatutkimuksessa 35-95% Ph-positiivisia metafaaseja
6	CHR	Täydellinen hematologinen vaste	Normaali verenkuva: B-leuk <10 x109/L, B-tromb <450 x109/L Valkosolujen erittely normaali Ei tautiin liittyviä oireita tai löydöksi (mm. pernan koko normaali) G-raitatutkimuksessa >95% Ph-positiivisia metafaaseja
7	SD	Vakaa tauti	CHR-kriteerit eivät täyty, verenkuva kuitenkin vakaa
8	Hypoplasia	Dysplasia/hypoplasia	Luuytimen morfologia hypoplastinen/dysplastinen, blastit ≤ 10% Veressä pansytopenia
9	RD	Refraktaari tauti (RD)	Ei edes SD-vastetta
10	Relapsi (mol)	Molekyyligeneettinen relapsi	Vähintään kymmenkertainen (yhden LOG-yksikön) ja vähintään kahdesta eri näytteestä varmistettu suurentuma BCR-ABL1-transkriptin määrässä. Varoitusmerkkinä on BCR-ABL1-transkriptin määrän vähintään kolminkertainen (0,5-LOG-yksikön) suurentuma CCyR
11	Relapsi (sytog)	Sytogeneettinen relapsi	G-raitatutkimuksessa >0% Ph-positiivisia metafaaseja; aiemmin CCyR CHR
12	Relapsi (hemat)	Hematologinen relapsi	CHR menetetään taudin etenemisen vuoksi Krooninen vaihe: blastien määrä veressä ja/tai luuytimessä <10%
13	Relapsi (AP)	Hematologinen relapsi; transformaatio kiihtyneeseen vaiheeseen	Blastien määrä veressä ja/tai luuytimessä 10-19% Veren basofilia >20% B-tromb <100 x109/L tai >1000 x109/Lhoitoresistentti leukosytoosi ja splenomegalia Klonaalisen evoluution merkit kromosomitutkimuksessa (lisämuutokset)
14	Relapsi (BC)	Hematologinen relapsi; transformaatio blastikriisiin	Blastien määrä veressä ja/tai luuytimessä >20% Luuytimessä laajoja blastisaarekkeita (kristabiopsia) Extramedullaarinen blastiproliferaatio (klorooma)
90	Exitus-relapsi	Exitus, relapsi	Luuytimessä blasteja ≥5%
91	Exitus-infektio	Exitus, infektio	Luuytimessä blasteja <5%, b-neut >0,5
92	Exitus-aplasia	Exitus, aplasia	Luuytimessä blasteja <5%, luuydin hypoplastinen
93	Exitus-muu tauti	Exitus toisesta taudista johtuen	Luuytimessä blasteja <5%
99	Exitus-tuntematon	Exitus, syy tuntematon	Luuytimessä blasteja <5%
999	Poistunut seurannasta	Seuranta loppunut (lost-to-follow-up)	Ei tietoa taudin tilasta tai elossaolosta

 

EBMT risk score definition                         

Risk factor                                                                      Score point
Age of the patient
              <20 years                                                                0
               20–40 years                                                           1
              >40 years                                                                2
Disease stage
               Early    (= first chronic phase)                                 0
               Intermediate  (= accelerated phase)                      1
               Late    (= other)                                                      2
Time interval from diagnosis to transplant
               <12 months                                                             0
               >12 months                                                             1
Donor type
               HLA-identical sibling donor                                       0
               Unrelated donor                                                       1
Donor recipient gender combination
               All other                                                                    0
               Donor female – male recipient                                  1

Oheinen tiedote on toimitettu nähtäväksi potilasverkoston FaceBookissa.

Oheinen tiedote laitettiin tiedoksi Potilasverkoston FaceBookin kautta

Nykytietämyksen mukaan tyrosiinikinaasinestäjälääkitys ei ole parantava hoitomuoto ja lääkityksen käyttöä tulee lähtökohtaisesti jatkaa koko elämän ajan. Lääkityksen tauotusta on kuitenkin tutkittu jo yli kymmenen vuoden ajan. 

Ensimmäiset raportit ovat tulleet ranskalaisilta tutkijoilta. Ensimmäisessä tutkimusasetelmassa noin puolet potilaista, jotka olivat saaneet täydellisen molekyyligeneettisen vasteen (CMR) imatinibille ja olleet PCR-negatiivisia vähintään 2 vuoden ajan, kykenivät lopettamaan lääkkeen käytön ilman, että tauti ilmaantui näkyviin. STIM (Mahon et al, Lancet Oncol 2010). Näiden potilaiden osuus kaikista KML-potilaista on kuitenkin hyvin pieni (<10%).

Tauotuskokeilun edellytysten keventäminen ja korkeamman tautimäärän salliminen seurannassa ovat mahdollistaneet tauotuksen kokeilemisen laajemmalle potilasjoukolle. MR4- tasoisen vasteen saavuttaminen on mahdollista 40-60%:lle potilaista.

Suurimman tauotusta tutkineen kansainvälisen tutkimuksen tulokset on raportoitu toukokuussa 2018. EURO-SKI (Saussele et al, Lancet Oncol 2018). Raportin mukaan 24kk kohdalla MMR- vasteessa oli edelleen ilman lääkitystä 50% analysoiduista 755 tutkittavasta. Suomesta tutkimukseen osallistui 28 tutkittavaa.  Lähinnä pohjoismaisista potilaista koostuneessa jatkoseurannassa tutkittavia seurattiin aina 6 vuoteen asti. Tärkein havainto oli, että 36kk kohdalla MR4-vasteessa säilyneistä vain 1/99 joutui aloittamaan lääkityksen uudelleen seurantavälillä 36-72kk. <MR4-vasteessa olleista lääkitys alkoi uudelleen 11/12 tutkittavalla. Tämän perusteella seurantaa on mahdollista harventaa 3v jälkeen 4kk välein tapahtuvaksi niillä, jotka ovat vähintään MR4-vasteessa. 6 vuoden jälkeen seurantaväli voi jo olla 6kk. 

Tauotuskokeilun toteutus

Tauotuskokeilun suositeltavat edellytykset perustuen EURO-SKI- tutkimuksen tuloksiin:

1. Kroonisen vaiheen KML, lääkevaihto sallittu intoleranssin takia
2. Riittävä TKE-hoidon kesto (imatinibi 5-6v, nilotinibi 4v)
3. Stabiili hoitovaste edeltävän vuoden ajan vähintään MR4 (3 mittausta)

Seuranta tauotuskokeilun aikana EURO-SKI- protokollan mukaisesti:

1. TVK+ veren PCR x1/kk ensimmäisen kuuden kuukauden ajan
2. TVK+ veren PCR 6vkon välein seuraavat 6kk
3. TVK+ veren PCR 3kk välein 2. ja 3. vuosi ja sitten 3-4x/ vuosi pysyvästi

Lääkityksen uudelleenaloituksen raja on 0.1%(IS) eli tautimäärän säilyessä tämän tason alapuolella, voi lääketauko jatkua. Tiheämpi PCR-seuranta voi olla paikallaan 12kk jälkeen, jos tulostaso on lähellä 0.1% tasoa. Rajan ylittyessä aloitetaan aiempi lääkitys aiemmalla annostuksella uudelleen ja seuranta PCR:n osalta 3kk välein, kunnes MR4-vaste uudelleen saavutettu.

Tauotukseen on liittynyt lihas ja nivelkipuja, joiden ajatellaan johtuvan lääkityksen aikana estettynä olleinen tyrosiinikinaasikohteiden elpymisestä. Oireet ovat tyypillisesti ilmaantuneet muutaman viikon- 2kk aikana tauotuksesta ja kestäneet viikkoja ja jopa kuukausia. Verikokeissa ei ole nähty mitään immunologiseen aktiivisuuteen viittaavaa. Hoitona on käytetty NSAID ja lyhyitä kortisonikuureja tarvittaessa.

Lääkeannoksen alentaminen pitkäaikaishoidossa

Tauotuksen sijaan voidaan potilaan lääkeannosta portaittain alentaa ja seurata PCR-vasteen kehitystä 3kk välein 6kk ajan ennen seuraavaa muutosta. 3v hoidon jälkeen keskeistä on hyvän vasteen saavuttaneilla varmistaa lääkityksen pitkäaikaiskäytön siedettävyys. Hoidon tavoitteesta on hyvä sopia potilaan kanssa. MR4.5- MR5- tasoinen vaste on hyvä tavoite suunniteltaessa lääkityksen tauotuskokeilua. Mikäli sellaiseen ei tähdätä, on MR3- tasoisen vasteen säilyttäminen riittävä tavoite ja tähän voi 3v hoidon jälkeen riittää selvästi alkuperäistä annosta matalampi annostaso. Imatinibilla annosportaat luontevasti 400-300-200mg, nilotinibilla 300mgx2, 450mgx1, 300mgx1 ja dasatinibilla 100-70-50-20mg. Erityisesti dasatinibilla alennetuista annoksista on kertynyt kokemusta, koska monen potilaan kohdalla toistunut pleuranesteily on johtanut annoksen laskuun.

 Brittitutkijat selvittelivät portaittaisen annoslaskun vaikutusta lääkityksen tauotuksen onnistumiseen 2017 julkaistussa tutkimuksessa. DESTINY (Clark et al, Lancet Haematol 2017). Onnistumistodennäköisyys ei ainakaan huonontunut. Pelkästään annoslaskun käytöstä pitkäaikaishoidossa ei ole raportteja. 

Lisätietoja lääkityksen tauotukseen ja annoslaskuun liittyen voi kysellä HYKS/Syöpäkeskus/Hematologia ol Perttu Koskenvesa (perttu.koskenvesa@hus.fi)

 

Dasatinibiin liittyy osalla potilaista nesteen kertymistä keuhkoihin. Ensilinjan hoidossa sivuvaikutuksen yleisyys on n. 10% luokkaa (Kantarjian et al, NEJM 2010) ja toisen linjan hoidossa 10-20% luokkaa. Riskitekijöinä pleuraeffusion saamiselle pidetään korkeaa ikää, aiempaa sydän- tai keuhkosairautta sekä mahdollisesti immunologisia sairauksia. 

Ensisijaisena hoitona pleuraeffusion ilmaannuttua tulee lääke tauottaa. Tarvittaessa voidaan käyttää lyhytkestoista nesteenpoistolääkettä tai kortikosteroidia lisänä. Lääkkeen uudelleenaloituksessa tulee annostus usein olla aiempaa annostusta matalampi. Osalla potilaista sivuvaikutus voi uusia, mutta ei kaikilla.

Pleuraeffusion syntymisen tarkkaa mekanismia ei tunneta. Mahdollisesti se johtuu kuitenkin lääkkeen aiheuttamasta immunologisesta aktivoitumisesta. Tällä on osoitettu olevan yhteys myös paremman hoitovasteen syntyyn (Porkka et al, ASH2010).

KML-potilaiden keski-ikä diagnoosivaiheessa on yli 50 vuotta. Monen potilaan kohdalla lastenhankinta on kuitenkin edelleen ajankohtainen asia. On selvää, että potilaan sairaustilanteen on syytä olla vakaa ennen raskauden käynnistymistä. Sairastuminen krooniseen verisairauteen on psyykkisesti hyvin kuormittava asia ja sairauteen sopeutumiselle on annettava riittävästi aikaa.

Pääsääntö on, että naisen tulee huolehtia ehkäisystä tyrosiinikinaasin estäjähoidon aikana. Imatinibihoidon aikana käynnistyneistä raskauksista on olemassa kohtuullisesti tietoa, kun taas 2.polven lääkkeiden nilotinibin ja dasatinibin osalta ei käytännössä ollenkaan. Niiden osalta ongelmat tuskin ovat ainakaan vähäisempiä.

Imatinibihoidon aikana käynnistyneiden lapsen syntymään päättyneiden raskauksien perusteella on havaittu, että tiettyjen vaikeiden keskushermoston ja suoliston kehityshäiriöiden ilmaantuvuus on selvästi normaaliväestöä suurempaa. Vaikuttaakin siltä, että lääkkeen käyttö sikiönkehityksellisesti herkän 1. raskauskolmanneksen aikana on erityisen haitallista. Istukan kehityksen myötä voimakkaasti proteiineihin sitoutuva lääke ei enää läpäise istukkaa merkittävästi, jolloin lääkkeenkäyttö on tarvittaessa mahdollista myöhempien kolmanneksien aikana. Imatinibi erittyy rintamaitoon merkittävässä määrin, joten imetys ei lääkettä käytettäessä ole suositeltavaa. 

Mikäli raskaus alkaa imatinibihoidon aikana, on lääkitys heti tauotettava. Raskauden jatkamisen osalta arvio on yksilöllinen, jossa potilaan sairaustilanne sekä sikiön imatinibille altistuma aika on huomioitava. Potilasta on informoitava lisääntyneestä vaikean kehityshäiriön riskistä, jos raskaus on havaittu selvästi viikon 7 jälkeen. Huomioitavaa on, että valtaosa imatinibihoidon aikana käynnistyneiden raskauksien seurauksena syntyneistä lapsista on ollut terveitä eikä heillä ole seurannassakaan havaittu lisäongelmia altistuksesta johtuen.

Toive raskaaksi tulemisesta vaatii TKI-lääkityksen keskeyttämistä. Edelleen vallitseva käsitys on, että valtaosalla taudin määrä alkaa lisääntyä heti lääkkeen loppuessa. MMR- vasteessa olevan potilaan kohdalla sytogeneettinen relapsi on hyvin todennäköinen <6kk aikana tauotuksesta. Korvaavan hoidon eli lähinnä interferonin käyttöä on syytä tämän takia harkita raskautta yritettäessä ja edelleen 1. kolmanneksen aikana. Ongelmana voi olla hoidon sieto. Potilailla, joiden lähtötilanne on vakaasti CMR-tasoinen, voi aikaa olla selvästi enemmän. TKI- lääkkeen tauotuksen jälkeen ja mahdollisen korvaavan lääkityksen aikana on suositeltavaa seurata verenkuvaa ja jäännöstautia kuukausittaisin määrityksin. Lääkkeenaloituskynnyksenä voidaan pitää IS-asteikolla tasoa 1,0%, joka vastaa suunnilleen G-raitatutkimuksen CCyR- tasoa.  Aiemman kaltainen hoitovaste on säännönmukaisesti saavutettu lääkkeen uudelleenaloituksen jälkeen.

Siemennesteen talteenotosta on käytännössä voitu luopua imatinibia käyttävien lastenhankkimista edelleen harkitsevien miesten kohdalla. Siittiöiden määrässä ja liikkuvuudessa on havaittu heikentymistä, mutta estettä hedelmöittämiselle ei katsota olevan. 2.polven TKI- lääkkeisiin siirryttäessä on perusteltua edelleen tarjota siemennesteen tallentamismahdollisuutta tulevaa käyttöä ajatellen.

Lyhyt yhteenveto tutkimussuunnitelmasta

Tutkimus:    

A STUDY OF EFFICACY AND SAFETY OF LONG-ACTING LOW DOSE ROPEGINTERFERON IN PATIENTS WITH CHRONIC MYELOID LEUKEMIA TREATED WITH BOSUTINIB FROM DIAGNOSIS:  A RANDOMIZED PROSPECTIVE TRIAL

Satunnaistettu, etenevä KML:n ensilinjan lääkehoitotutkimus: Lääkeaineen tehoa ja turvallisuutta mittaava tutkimus, jossa pieniannoksinen ropeginterferoni lisätään bosutinibihoitoon hiljattain diagnosoitua, kroonisessa vaiheessa olevaa kroonista myelooista leukemiaa sairastavilla potilailla.

 

                      Tutkimuksen koodi:                               BosuPeg

                      Tutkimuksen EudraCT- numero:          2018-001044-54

Krooninen myelooinen leukemia (KML) on pahanlaatuinen verisairaus, jonka syntymekanismi tunnetaan hyvin tarkkaan. Sairaudelle tyypillisenä muutoksena todetaan valtaosalla potilaista kromosomien 9 ja 22 välinen translokaatio, jonka seurauksena kromosomissa 9 oleva Bcr- geeni ja kromosomin 22 pitkässä haarassa oleva proto-onkogeeni Abl muodostavat sairaudelle tyypillisen fuusiogeenin. Tämä geeni tuottaa BCR-ABL- onkoproteiinia, jonka tyrosiinikinaasiaktiivisuus aiheuttaa näiden leukeemisten kantasolujen jakautumisaktiviteetin huomattavan kasvun.

Tämän perustavaa laatua olevan havainnon pohjalta onnistuttiin kehittämään kyseisen proteiinin vaikutuksen estäviä lääkkeitä, tyrosiinikinaasin estäjiä (TKE, imatinibi, nilotinibi, dasatinibi, bosutinibi, ponatinibi), jotka ovat mullistaneet KML:n hoidon. Käytännössä kaikille uusille kroonisen vaiheen potilaille käynnistetään TKE- hoito, joka on lähtökohtaisesti pysyvä. KML todetaan Suomessa 0.9/100 000 henkilöllä vuosittain eli uusia potilaita on vuosittain 40-45. Nykyisellään imatinibin rinnakkaisvalmisteiden myötä lääkityksen vuosikustannuksen haitari on 4000- 83 700 €/v.

TKE- hoidolla >90%:lla potilaista ennuste paranee niin, että KML:n ei katsota enää lyhentävän odotettavissa olevaa elinikää. Hoidon ansiosta osalla potilaista merkit KML-taudista katoavat täysin, eikä leukemiasoluja pystytä havaitsemaan edes herkissä laboratoriotutkimuksissa (PCR) tai tautimäärä on hyvin vähäinen ennusteen kannalta riittävään tasoon verrattuna. Tutkimukset ovat osoittaneet, että noin puolella näistä erinomaisen vasteen saavuttavista potilaista tautimäärä ei merkittävästi nouse, vaikka lääkehoito lopetettaisiin. Tauotuksen mahdollistavan vasteen saavuttaa KML-potilaista pitkällä aikavälillä 40-50%. Kaikista KML-potilaista siis 20-25% voisi 4-5 vuoden TKE-hoidon jälkeen mahdollisesti jatkaa seurannassa ilman lisähoitoa. Vastaavasti 75-80% potilaista tarvitsee TKE-lääkitystä pysyvästi altistuen ainakin elämänlaadullisesti harmillisille haittavaikutuksille. Tämä on motivoinut tutkijoita löytämään uusia hoitomuotoja, jotka voisivat mahdollisesti kasvattaa lääkkeen tauottamiseen kykenevien potilaiden osuutta. Ajatuksena on, että sairauden kontrollointiin ilman lääkitystä tarvitaan potilaan oman immuunijärjestelmän aktivoitumista. Sairautta ei TKE-hoidolla saada kokonaan hävitettyä mutta osalla potilaista on siis kehittynyt sairautta hillitsevä ominaisuus. Interferoni-alfa-hoitoa (IFN) käytettiin KML-taudin hoidossa ennen TKE-lääkityksen aikakautta. Myös IFN-lääkitys voi aikaansaada immuunijärjestelmän aktivoitumista vastaavalla tavalla ja osa potilaista on kyennyt vastaavasti lopettamaan IFN-lääkityksen ilman taudin uusiutumista. Tutkimukset ovat myös osoittaneet, että pegyloidun interferonialfan lääkkeen yhdistäminen imatinibi-, nilotinibi- tai dasatinibihoitoon edesauttaa paremman hoitovasteen saamisessa. Yhdistelmähoidon on todettu lisäävän niiden potilaiden määrää, joilla taudin tunnusmerkkejä ei enää havaita. Näin ollen on mahdollista, että interferonilääkkeen yhdistäminen TKE-lääkitykseen lisää niiden potilaiden määrää, joilta tulevaisuudessa pystyttäisiin lääkitys kokonaan lopettamaan.

Tutkimuksen tavoitteet

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on yhdistää pitkävaikutteinen IFN-hoito (RoPEG-IFN, Besremi®) tehokkaaseen TKE-lääkitykseen (bosutinibi, Bosulif®). Yhdistelmähoitoa verrataan pelkkään bosutinibihoitoon.  Hypoteesina on, että yhdistelmähoito lisää niiden potilaiden määrää, joilla päästän tauotuskokeiluun riittävän hyvän hoitovasteen ansiosta. Bosutinibi on osoitettu imatinibia tehokkaammaksi TKE-lääkkeeksi arvioitaessa hoitovasteen syvyyttä. Lisäksi tarkoituksena on tutkia niiden vaikutusta leukemiakantasoluihin ja immuunipuolustusjärjestelmään. 

Tutkimuksen kulku

Tutkimukseen otetaan mukaan vastadiagnosoituja KML-potilaita, joilla ei ole aloitettu vielä muuta TKE-hoitoa KML:an. Mikäli tutkimuksen sisäänottokriteerit täyttyvät, tutkimuslääkitys bosutibilla aloitetaan 200 mg kerran vuorokaudessa annosteltuna. Annostusta nostetaan 1-2 viikon välein siedon mukaan tasolle 400mgx1. Siedettyä annostasoa käytetään 3kk, jonka jälkeen hoitoon lisätään pieniannoksinen (50ug/ 2 viikkoa) ropegyloitu IFNalfa2b puolelle tutkittavista. Yhdistelmähoitoa käytetään 21kk ajan, jonka jälkeen jatketaan pelkällä bosutinibilla. 48 kuukauden kokonaishoidon jälkeen edetään tauotuskokeiluun tutkittavilla, joiden hoitovaste on riittävä. Tutkimus kestää lääkkeettömän seurannan vaihe mukaan luettuna yhteensä yksittäisellä tutkittavalla maksimissaan 84kk ajan.

 

 

 

 

Tutkimuksen puitteissa lääkityksen aloittavien hoito tutkimuksen seitsemän vuoden keston aikana jakaantuu neljään osaan seuraavalla tavalla:

Osa 1

Bosutinibilääkitys aloitetaan kaikille päivittäisellä 200 mg annoksella. Suositeltavaa on ottaa lääkeannos ruokailun yhteydessä, mutta tablettien kanssa tulisi vähintään juoda iso lasillinen vettä. Ensimmäisenä lääkepäivänä otetaan verikoe lääkevaikutuksen arvioimiseksi ennen lääkkeenottoa ja 4 tuntia lääkkeenoton jälkeen. Lisäksi ennen lääkkeenottoa tutkittavien on täytettävä kaksi elämänlaatua mittaavaa kyselyä. Annosta nostetaan 1-3 viikon välein ensin tasolle 300mg päivässä ja edelleen 400mg päivässä, jos siedettävyyden kanssa ei ole ongelmia. Alkuvaiheessa verikoeseuranta ei oleellisesti eroa yleisen hoitosuosituksen mukaisesta. Lääkärintarkastus tehdään vastaanotolla yhden kuukauden hoidon jälkeen, muuten tuloksista ja hoito-ohjeista tiedotetaan puhelimitse. 3 kuukauden hoidon jälkeen hoitovastetta arvioidaan veri- ja luuydinnäyttein ja otetaan samassa yhteydessä tutkimusnäytteitä (90ml + 40ml), verikoe lääkevaikutuksen arvioimiseksi ennen lääkkeenottoa ja 4 tuntia lääkkeenoton jälkeen. 

 

Osa 2 

Kolmen kuukauden bosutinibilääkityksen jälkeen arvioidaan tutkittavan soveltuminen mahdolliseen yhdistelmähoitoon.Arpouttaminenvoidaan tehdä niille tutkittaville, jotka kykenevät käyttämään bosutinibia vähintään 300 mg päivä annoksella. Lisäksi varmistetaan vointi ja munuaisten- ja maksantoiminta yhdistelmähoidon mahdollisen suuremman kuormittavuuden takia. Tutkittavat, jotka eivät siedä bosutinibia kuin 200mg päiväannoksella eivät osallistu arpouttamiseen, mutta jatkavat tutkimuksessa bosutinibihoidolla edellyttäen, että hoitovaste kehittyy suotuisasti. Arpouttamisen jälkeen puolet tutkittavista jatkavat pelkällä bosutinibihoidolla ja puolet aloittaa bosutinibin rinnalle RoPegIFN-hoidon.

Ropeginterferonilääkitys (RoPegIFN) aloitetaan 50 mikrogramman annoksella kahden viikon välein. Lääkitys annetaan ihonalaisella pistoksella ja tutkittavat opetetaan itsenäisesti hoitamaan lääkkeen annostelu. Bosutinibilääkitys jatkuu tutkittavan 3 kuukauden alkuhoidon lopussa käyttämällä annoksella 300 mgx1 tai 400mgx1. Mikäli RoPegIFN aiheuttaa merkittäviä haittavaikutuksia, voidaan annostelua harventaa kolmen ja edelleen tarvittaessa neljän viikon välein tapahtuvaksi kerta-annoksen pysyessä ennallaan. Lääkärintarkastukset tehdään 4 kuukaudenja 6 kuukauden kohdalla ja sen jälkeen kolmen kuukauden välein 2 vuoteen asti. RoPegIFN on siis enimmillään käytössä 21 kuukautta.  Aiempien tutkimustuloksien mukaan riittävä hyöty interferonista saavutetaan tässä ajassa. Lieväasteisten haittavaikutusten sietämiseen tutkittavia tullaan kannustamaan, koska yhdistelmähoidolla on aiemmin osoitettu pelkkää tablettihoitoa parempi hoitoteho.

Tutkimuksen keskeinen päätetapahtuma on tutkittavien saavuttama hoitovaste 12 kuukauden hoidolla. Tätä tutkitaan normaaliseurannan mukaisten veri- ja luuydinnäytteiden lisäksi ottamalla edellisten aikapisteiden kaltaisesti laboratoriotutkimusnäytteitä (90ml+ 40ml).

 

Osa 3

Välillä 24- 48 kuukautta kaikki tutkittavat käyttävät taas pelkkää bosutinibilääkitystä. Seuranta tapahtuu verikokein ja vastaanottokäyntejä on edelleen 3 kuukauden välein.

 

Osa 4

48 kuukauden hoidon jälkeen arvioidaan mahdollisuus lääkityksen tauotuskokeiluun. Tähän liittyy mahdollisesti myös luuydinnäyte tutkimustarkoitukseen. Hoitovasteen on täytynyt olla MR4-tasoinen edeltävän vuoden ajan. Tauotuskokeilun aikana verikokeita otetaan tautimäärän seuraamiseksi kuukausittain ensimmäisen 6 kuukauden ajan, sitten 6 viikon välein 12 kuukauteen asti ja tauon jatkuessa sen jälkeen 3 kuukauden välein. Mikäli hoitovaste ei mahdollista tauotuskokeilua 48 kuukauden kohdalla, jatkuu bosutinibihoito tutkimuksessa ja seuranta kuten osassa 3. Tauotuksen mahdollistava hoitovaste voi kehittyä hoidon jatkuessa myös myöhemmin. Tautimäärän tulee pysyä tasolla £0.1% IS, jotta lääketauko voi jatkua. Mikäli tautimäärä nousee tämän tason yläpuolelle, alkaa aiempi bosutinibilääkitys uudelleen ja seuranta tutkimuksessa jatkuu vasteen saavuttamisen seuraamiseksi kuten osassa 3. Seitsemän vuoden seuranta-ajan päättyessä ilman lääkehoitoa olevat tutkittavat jatkavat lääketaukoa normaaliseurannan puitteissa. Bosutinibia käyttävien tutkittavien lääkehoitoa anotaan korvattavaksi vallitsevien korvattavuusperusteiden mukaisesti.

Lyhyt esittely:

Kyseessä on pohjoismainen tutkijalähtöinen monikeskustutkimus, jossa tutkitaan mahdollisuutta lopettaa tyrosiinikinaasin estäjähoito (TKE-hoito) erinomaisen vasteen saavuttaneilla kroonista myelooista leukemiaa sairastavilla potilailla. Aiemmissa kansainvälisissä tutkimuksissa on osoitettu, että n. 40% KML potilaista voi lopettaa TKE-lääkityksen ilman, että taudin määrä merkittävästi lisääntyy, mikäli he ovat käyttäneet riittävän pitkään TKE-lääkettä ja mikäli he ovat saavuttaneet erittäin hyvän hoitovasteen (Bcr/Abl- fuusiogeenin määrä alle 0.01%). Vastikään eurooppalaiseen EURO-SKI-tutkimukseen otettiin mukaan noin 800 potilasta, joilla oli erinomainen vaste TKE-hoidolle ja joista suurin osa oli hoidettu ensimmäisen polven TKE-lääkkeellä imatinibilla (Glivec). Kolme vuotta lääkityksen lopetuksesta 49% potilaista oli yhä edelleen ilman lääkehoitoa. Ne tekijät, joilla oli vaikutusta siihen, että hoito voitiin onnistuneesti lopettaa, oli TKE-hoidon pituus ennen lääkkeen lopetusta ja molekulaarisen hoitovasteen syvyys (toisin sanoen kuinka alhainen BCR-ABL1 geenitaso oli PCR-tutkimuksella mitattuna). Ne potilaat, joilla taudin määrä lisääntyi lopetuksen seurauksena, aloittivat TKE-lääkityksen uudelleen ja he kaikki ovat saavuttaneet uudelleen hyvän hoitovasteen.

Tämän uuden tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, miten suurella osalla potilaista voidaan hyvä hoitovaste säilyttää toisen TKE-lääkkeenlopetusyrityksen jälkeen. Koska hoitoajan kestolla ja hoitovasteen syvyydellä on merkitystä, oletamme että kahden vuoden hoito tehokkaammalla toisen polven TKE-lääkkeellä (dasatinibi, Sprycel) ennen toista lääkkeenlopetusta voisi lisätä niiden potilaiden määrää, jotka voivat onnistuneesti lopettaa TKE-lääkityksen ja jatkaa ilman lääkehoitoa. Dasatinibi lääke on hyväksytty KML-potilaiden hoitoon sekä ensimmäisessä että toisessa linjassa. Tutkimuksissa on osoitettu, että imatinibiin verrattuna suurempi osa potilaista saa sillä paremman ja syvemmän hoitovasteen. 

Tämän lisäksi haluamme tutkia, mitkä tekijät vaikuttavat mahdollisuuteen lopettaa TKE-lääkitys (kuten immuunipuolustusjärjestelmän toiminta) ja lisäksi tutkitaan lääkkeiden käyttöön liittyviä elämänlaadullisia kysymyksiä.

Tutkimukseen otetaan siis tutkittavia, jotka ovat kertaalleen kokeilleet lääketauotusta, mutta ovat joutuneet aloittamaan lääkityksen uudelleen. 1.tauotuskokeilun osalta on tutkittavan pitänyt täyttää EURO-SKI- tutkimuksen sisäänottokriteerit hoidon keston, vasteen ja hoidon muutosten osalta. Tauotuskokeilun päättymisestä on pitänyt kulua 12kk. 1.tauotusta edeltävällä TKE-lääkkeellä ei ole merkitystä eli myös dasatinibia käyttäneet tutkittavat ovat mahdollisia.

Tutkimuksen tutkittavan tiedote ja suostumus, lupa-asiakirjat, sekä protokolla löytyvät tämän sivun liitteenä (attachment)

Tutkimuksen nimi, lupapäivämäärät, vastuututkija, keskukset

Nimi: Multicenter trial estimating the persistance of molecular remission in chronic myeloid leukaemia after stopping TKI

EudraCT: 2011-000440-22
Eettisen tmk:n/Fimean lupapäivämäärät (tunnisteet):
Toimeksiantaja: Heidelbergin yliopisto, Saksa/European LeukemiaNet
Tutkimuksen vaihe: Faasi II
Tutkimuksen aloituspäivämäärä (FPFV):
Tutkimuksesta vastaava henkilö:  Kimmo Porkka

Osallistuvat keskukset (vastuututkija): HUS (Perttu Koskenvesa)

 

Lyhyt yhteenveto

Etenevä monikeskustutkimus, jossa tutkitaan molekylaarisen remission säilymistä kroonisessa myelooisessa leukemiassa (KML) tyrosiinikinaasin estäjähoidon (TKE) lopetuksen jälkeen

Krooninen myelooinen leukemia (KML) on pahanlaatuinen verisairaus, jonka syntymekanismi tunnetaan hyvin tarkkaan. Sairaudelle tyypillisenä muutoksena  todetaan valtaosalla potilaista kromosomien 9 ja 22 välinen translokaatio, jonka seurauksena kromosomissa 9 oleva BCR- geeni ja kromosomin 22 pitkässä haarassa oleva proto-onkogeeni ABL muodostavat sairaudelle tyypillisen fuusiogeenin. Tämä geeni tuottaa BCR-ABL1- onkoproteiinia, jonka tyrosiinikinaasiaktiivisuus aiheuttaa näiden leukeemisten kantasolujen jakautumisaktiviteetin huomattavan kasvun.

Tämän perustavaa laatua olevan havainnon pohjalta onnistuttiin kehittämään kyseisen proteiinin vaikutuksen estäviä lääkkeitä, tyrosiinikinaasin estäjiä (TKE, imatinibi, nilotinibi, dasatinibi), jotka ovat mullistaneet KML:n hoidon. Käytännössä kaikille uusille kroonisen vaiheen potilaille käynnistetään TKE- hoito, joka on lähtökohtaisesti pysyvä. KML todetaan 1-2/100 000 uudella potilaalla vuosittain. Nykyisellään lääkityksen vuosikustannus on 32- 58 000 €/v.

Lääkityksen tehon seurannassa käytetään ensissijaisesti verestä määritettävää herkkää jäännöstautitutkimusta. Siinä BCR-ABL1-fuusiogeenin määrää verrataan elimistössä normaalisti esiintyvän vertailugeenin määrään. Määritys tehdään 3kk välein, kunnes potilaan tulos on toistuvasti enintään 0.1%, (merkittävä molekylaarinen vaste, MMR), minkä jälkeen seurantaväli voi olla 6 kk. Yhden PCR- määrityksen hinta on 350- 500€.

Kyseessä on prospektiivinen, europpalainen monikeskustutkimus, jonka tarkoituksena on selvittää MMR- vasteen säilymistä TKE- hoidon lopettamisen jälkeen. Imatinibihoidettujen osalta on jo olemassa aiempia tutkimustuloksia. Noin 40% ennalta valikoiduista potilaista on voinut lopettaa lääkityksen ilman tautimäärän lisääntymistä. Aiempien tutkimusten perusteella lopettamisen onnistumistodennäköisyyttä lisääviä potilaskohtaisia tekijöitä ovat olleet edeltävän TKE- hoidon kesto, erinomaisen hoitovasteen edeltävä kesto sekä diagnoosivaiheen matala riskiluokka.

Tässä tutkimuksessa on tarkoitus löytää kliinisiä ja biologiasia tekijöitä, jotka vaikuttavat vasteen säilymiseen. Tutkimuksessa seurataan progressiovapaata aikaa ja kokonaiselossaoloaikaa. Potilailta kerätään elämänlaatukyselyillä tietoa lääkityksen lopettamisvaiheessa, lääkkeettömässä vaiheessa sekä mahdollisen lääkkeen uudelleenaloituksen yhteydessä. Merkittävä tutkittava asia on lääkkeen lopettamisen terveys- taloudellinen vaikutus, sillä lääkkeiden korkean hinnan takia on odotettavissa säästöjä huolimatta tiivistettävästä seurannasta. Tällä laajalla tutkimuksella pyritään arvioimaan niiden potilaiden määrää, joiden kohdalla lääkkeenlopetus voisi onnistua. Mahdollisen lääkkeen uudelleenaloituksen jälkeen seurataan aiemman vastetasonsaavuttamiseen kulunutta aikaa.

Tutkimukseen otetaan ≥18- vuotiaitaKML- potilaita, jotka ovat saaneet kroonisen vaiheen hoitoon TKE- lääkitystä monoterapiana tai yhdistelmässä vähintään kolmen vuoden ajan. TKE- lääkityksen vaihto on saanut tapahtua vain sieto- ongelman takia. Edeltävän vuoden ajalta on oltava kolme PCR- tulosta, joissa IS- asteikolla tautimäärä on ≤ 0.01% eikäkertaakaan raja-arvon yli. Tutkimuksen sisäänottovaiheessa jäännöstaudin määrä tutkitaan keskitetysti erikseen määritetyissä laboratorioissa.  Suomessa laboratoriona toimii TYKSLAB. Tutkimukseen otettavilta on oltava tiedot diagnoosivaiheen riskiluokitukseen vaadittavista arvoista. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on huolehdittava ehkäisystä. Kantasolusiirron läpikäyneitä ei tutkimukseen hyväksytä. Tutkimuksen rekrytointiaika on 2 vuotta ja seurantavaihe kolme vuotta.

Tutkittavia seurataan verenkuvan ja jäännöstaudin osalta kuukausittain ensimmäisen 6 kk ajan, seuraavan 6 kk aikana 6 vkon välein ja sen jälkeen 3 kk välein. Kliininen tutkimus tehdään 3 kk välein. Taudin relapsiksi tulkitaan yksittäinen >0.1% jäännöstautitulos. Siinä tilanteessa potilaalle aloitetaan aiempi TKE- lääke aiemmin käytetyllä annoksella.

Tutkimukseen liittyy useita alatutkimuksia, joilla selvitellään potilaiden immunologisen tilanteen muutoksia lääkemuutoksiin liittyen, pyritään kehittämään herkempää tautimäärän seurantakeinoa ja löytämään vasteen kestoa selittäviä tekijöitä. Näitä varten otetaan säännöllisiä verikokeita. Suomalaiset potilaat osallistuvat käytännössä vain Helsingissä tehtävään pohjoismaiseen immunologiseen tutkimukseen.

Sisäänottoaiheet

- Vähintään 3 vuotta TKE- hoitoa, viimeisin vuosi MR4-tason vasteessa

- Edeltävän 10-14kk ajalta oltava kolme PCR- määritystä, joissa tulostaso enintään 0.01% eikä yhtään sen ylittävää välissä.

- TKE- lääkitystä on voitu vaihtaa vain sivuvaikutusten takia

JATKOSEURANTA: Edelleen lääkkeettömässä seurannassa 36kk kohdalla olevat jatkavat pohjoismaisen ryhmän jatkoseurantaosiossa ad 72kk.

Ohessa lyhyt tietoisku rekrytoivista KML- tutkimuksista elokuussa 2019

Tutkimuksiin osallistuminen ei aiheuta potilaalle tai sairaanhoitopiirille lisäkustannuksia normaaliseurantaan verrattuna. Tutkimuslääkkeet ovat maksuttomia.

Vastatodettu KML-tauti

Hoitoresistentti KML, krooninen ja kiihtynyt vaihe

• ei käynnissä olevia tutkimuksia

 

Vasteen parantaminen tavoitteena lääkkeen lopetus

DASTOP2

• Etenevä, avoin, yhden hoitohaaran tutkimus, jossa 1. EURO-SKI- kriteerein tehdyssä tauotuskokeilussa epäonnistuneet tutkittavat aloittavat 2 vuoden ajaksi dasatinibilääkityksen ennen uutta tauotuskokeilua.
• 140 tutkittavaa, Pohjoismaat, Saksa, Hollanti
• Hoito
  • Dasatinibi 20-100mg 1x1 siedettävyyden mukaan
  • MR4-tasoinen vaste saavutettava ja säilyttävä annoslaskuista huolimatta
  • 1. vuoden aikana saavutettava MR4-tason vaste, jonka säilyttävä 2.vuoden ajan
  • 2v kohdalla vasteen säilyttäneet tutkittavat tauottavat lääkityksen ja seuranta ad 5v
    • lääkityksen uudelleenaloitus dasatinibilla, mutta pitkäaikaishoidossa palataan mahdollisuuksien mukaan aiempaan hoitoon
• Inkluusio
  • Kroonisen vaiheen KML-potilaat, jotka kertaalleen kokeilleet tauotusta EURO-SKI- kriteerien mukaan, mutta joutuneet aloittamaan lääkityksen uudelleen
  • Aiemmalla lääkityksellä jatkettu 1 vuosi tauotuskokeilun päättymisestä
• Ekskluusio
  • Lisääntynyt riski dasatinibista aiheutuville haitoille
  • Useampi kuin 1 aiempi tauotuskokeilu
• Muuta
  • Tutkimuslääkkeet potilaalla ilmaisia
  • Matkakulut korvataan

Lääkkeen lopetus

• NCMLSG013 on laboratorionäytteitä tutkiva tutkimus, johon haetaan 1. tauotuskokeilua tekevät EURO-SKI-kriteerit täyttävät tutkittavat
• Tarvitaan SHR- ja HRUHLAB2- suostumukset
• Ei vaikuta muuten tauotuksen toteutukseen, mutta oletuksena on EURO-SKI- tutkimuksen mukainen PCR- seuranta ja lääkityksen aloituskynnys.

 

Laboratoriotutkimushankkeet

• Lääkeherkkyyden mittaus

  • Blastikriisivaiheen potilaista teemme in vitro- lääkeherkkyysmittausta mahdollisten uusien lääkehoitojen löytämiseksi

  • Tutkimus on kokeellista tutkimusta ja tällä hetkellä tuloksia ei voi suoraan hyödyntää potilaiden hoitoon

• Näytteet

  • Veri- tai luuydinnäyte potilaasta, jolla todetaan KML:n blastikriisi

  • 10-30ml näytettä EDTA putkeen

• Muuta
  • Näytteen lähetys yms. kulut korvataan tutkimusprojektista
  • Ilmoita näytteestä etukäteen hematologiseen tutkimusyksikköön (satu.mustjoki@helsinki.fi)
  • Potilaalta tulee pyytää suostumus näytteen analysointia varten (lomake löytyy sivulta: http://www.hematology.fi/hruhlab2) ja SHR- suostumus.

 

• NCMLSG013
  • 1. tauotuskokeilua suunnittelevat
  • Veri- ja luuydinnäytteet tauotusta edeltävästi ja mahdollisessa relapsivaiheessa
  • Tarvitaan HRUHLAB2 - ja SHR- suostumukset kuten edellä.
  • Ei vaikuta muuten potilaan hoitoon, mutta oletus on EURO-SKI- tutkimuksen mukaisen PCR- seurannan toteutuminen.
  • Lisätiedot päätutkija Anna Kreutzman (@helsinki.fi) ja tutkimushoitaja Minna Pajuportti (@helsinki.fi)

 

Helsingissä 30.8.2019

Kollegiaalisin terveisin,

Perttu, Kimmo ja Satu