Seuranta ja vastearvio

hallinta - 03.09.2021 - 15:49

KML:n seuranta ja tautitaakan arvio perustuu pääasiassa veren kvantitatiiviseen BCR-ABL1-transkriptin PCR-mittaukseen. Katso tarkemmin Diagnoosi- sivulta.

Seurantamuuttujat ja -tiheys

Veren PCR- määritys 3 kk hoidon aloituksesta ja sen jälkeen 3kk välein ad 36kk
- 24 kk jälkeen PCR- määritys 6kk välein, jos MR4 (≤0,01%IS)- tasoinen vaste
- Kvantitatiiviset KML- seurantaan tarkoitetut PCR- testit mittaavat p210 (major, e13a2 (b2a2) ja e14a2 (b3a2)) transkriptejä. Harvinaista transkriptimuotoa b3a3 voidaan seurata B-BCR-mR- tutkimuksella (HUSLAB) Transkriptin näkyminen vasta nested-herkistyksen jälkeen antaa vaikutelman syvemmästä vasteesta. p190 (e1a2)- transkripti kvantitatiivisesti seurataan B-BCR-Qr- tutkimuksella (4894).
Luuytimen G-raitatutkimus on tarpeen ELN 2020 hoitosuosituksen mukaan vain, jos PCR- tuloksen perusteella hoitovasteen kehitys on puutteellista. JOillain potilailla on selkeä ristiriita sytogeneettisen ja molekyyligeneettisen vasteen välillä. Täysi sytogeneettinen vaste eli CCyR on vahva hyvän ennusteen merkki ja tukee ristiriitatilanteessa aiemman hoidon jatkamista. G-raitatutkimus on tärkeä tutkia epäiltäessä KML:n etenemistä ja klonaalista evoluutiota.
Luuytimen morfologinen tutkimus (MGG-värjäys) on tarpeen seurannassa vain, jos todetaan huomattava vasteen heikkeneminen tai epäselvät soluarvomuutokset.
Lokusspesifinen FISH-tutkimus ei ole rutiiniseurantatutkimus vaan käytetään ainoastaan erityistapauksissa
- Pienellä osalla potilaista kromosomitutkimuksen ja PCR- tutkimuksen tulokset ovat ristiriitaisia ja sytogeneettisen vasteen syvyyttä voi arvioida FISH- tutkimuksella, jolla päästään 0,1% herkkyyteen.
- Jos potilaalla on harvinainen BCR-ABL1-fuusiogeenivariantti, jota ei voida seurata kvantitatiivisella PCR-tutkimuksella. Tällöin FISH-tutkimusta voi käyttää jäännöstaudin seurannassa tarkentamaan sytogeneettisen vasteen syvyyttä ≈ 0.1% tasolle

Verikokeet

Perusverenkuva ja solujen erittelylaskenta
- 1-2vk välein ad 3kk
- 1-2 krt/kk ad 6kk
- 1 krt/kk ad 12kk
- 12kk jälkeen 3-6 kk välein
Muut verikokeet
- Krea, alat, afos, bil
  - 2-4x/kk välillä 0- 6kk
  - x1/kk välillä 6- 12kk
  - 12kk jälkeen 3- 6kk välein
- K, Pi, Mg, Ca-albK, CK, amyl, Bil-Kj
  - tarpeen mukaan riippuen käytetystä lääkityksestä ja sivuoireista
  - elektrolyytit 2-3x välillä 0-3kk
- 12kk hoidon aloituksesta: IgG, IgM, IgA
Diagnostisten tutkimusten jälkeen, ennen tyrosiinikinaasin estäjähoidon aloitusta, mikäli leuk>50 ja/tai trom>500 on verenkuvaseuranta myös tarpeen n. 2vk välein

Muut tutkimukset

EKG, kun hoitoannos ollut käytössä 2vkoa QT-ajan kontrolloimiseksi
Pernan koon seuranta palpoiden käyntien yhteydessä
Paino, verenpaine, sokeri- ja kolesterolitasapaino vuosittain riippuen käytetystä lääkityksestä
Thx-rtg, EKG ja sydämen uä-tutkimus epäiltäessä hoidon vaikutusta sydän-keuhko- tilanteeseen

Vastearvio

vaste arvioidaan ELN-kriteerien mukaisesti ja luokitellaan/kirjataan kuten Taudin status-kohdassa on kuvattu.

Viimeksi muokannut:

perttu.koskenvesa - 03.09.2021 - 15:49

BCR-ABL1-mutaatiotutkimus

kimmo.porkka - 05.09.2021 - 10:19

BCR-ABL1-geenin mutaatiotutkimus on tärkeä selvitettäessä relapsin syytä tai huonoa hoitovastetta KML- ja Ph+ALL-taudeissa. Mutaatiohaussa löytyvät yleensä yleisimmät resistenssiä aiheuttavat mutaatiot. Mikäli tautitaakka on pieni (<1%), sekvensointimenetelmän herkkyys ei yleensä ole riittävä mutaatioiden toteamiseen (poikkeuksena kvantitatiivinen T315I-PCR, ks. alla)

Tutkimusaiheet

Vasteen menetys tai huono hoitovaste tyrosiinikinaasiestäjähoidon aikana

Tutkimusmenetelmät

Mutaatiohaku BCR-ABL1-geenin kinaasialueen sekvensointimenetelmällä
- Tutkimus tehdään HUSLAB:issa (Bm/B-ABL-mR 20147/20146)
- Tutkimuksessa sekvensoidaan eksonit 4-9, joissa yleisimmät mutaatiot sijaitsevat
- Tutkimuksen herkkyys n. 10-20% luokkaa
T315I mutaation kvantitatiivinen osoitus PCR-tutkimuksen avulla
- Tutkimus tehdään TYKSLAB:issa (Bm/B-ABL315 12303/12302)
- Tutkimuksessa löydetään ainoastaan T315I mutaatio, joka aiheuttaa resistenssin kaikille 1. ja 2. polven tyrosiinikinaasiestäjille (imatinibi, dasatinibi, nilotinibi, bosutinibi)
NGS- ja ddPCR- menetelmillä löydetään mutaatioita vähäisemmästä tautimäärästä. Todettujen mutaatioiden kliininen merkitys ja lääkevaihdon tarve niiden pohjalta on edelleen tutkimuksen kohteena. 9/2021 analytiikka on käytettävissä SCANALL- tutkimuksen kautta. (HUS Syöpäkeskus Helena Hohtari, Perttu Koskenvesa)

Tulkinta

T315I- mutaatio aiheuttaa resistenssin kaikille 1. ja 2.polven TKE- lääkkeille. Ponatinibi on tarjoutuva vaihtoehto.
Ponatinibille resistenssiä aiheuttavia mutaatioita ei yksittäisinä ole, mutta kombinoidut mutaatiot voivat olla ongelma.
T315I- mutaation ilmaantuminen on ennusteen kannalta huono asia ja mahdollisuudet kantasolujensiirtoon on syytä selvittää viipymättä. Ponatinibilla on saatu pitkäaikaisiakin vasteita, mutta riskinä on vasteen menetys, jolloin ennusteen kannalta toimivaa lääkehoitoa ei juuri ole tarjolla.
- askiminibi tarjolla managed access programin kautta (9/2021 Novartis)
  - ABL-estäjä, jonka sitoutumistapa fuusioproteiiniin eroaa käytössä olevien TKE-lääkkeiden hyödyntämästä (myristoyylitasku vs ATP-sitoutumispaikka)
    - ABL-spesifisyys voi vähentää muiden off target- kinaasikohteiden kautta selittyviä haittoja
- hydroksiurea ja muut solunsalpaajat tarjoavat lähinnä keinoja leukosytoosin hillintään.
- Alfainterferonilla voidaan yksittäistapauksissa saada huomattavan pitkäkestoisiakin vasteita eli mutaation ilmaantuminen ei yksinään muuta KML:n biologista luonnetta.
  - 9/2021 käytettävissä vai pegyloituja muotoja eikä niitäkään ole mahdollista määrätä reseptillä
- On mahdollista, että käyttöön tulee tutkimuslääkkeitä, joilla voi olla tehoa T315I-mutaatioon
Dasatinibiresistenssiin liittyvät mutaatiot: T315I, T315A, F317L/V/I/C, V299L. F317L/I-mutaatio on usein herkkä nilotinibille
Nilotinibiresistenssiin liittyvät mutaatiot: T315I, Y253F/H, E255K/V, F359V/I/C
Bosutinibiresistenssiin liittyvät mutaatiot: T315I, V299L, E255K
Imatinibiresistenssiin liittyvät mutaatiot: kts. yst oheinen tiedosto.

Kirjallisuutta

Impact of BCR-ABL mutations on patients with chronic myeloid leukemia. Hochhaus A, La Rosée P, Müller MC, Ernst T, Cross NC. Cell Cycle. 2011 Jan 15;10(2):250-60
Mutations in the BCR-ABL1 Kinase Domain and Elsewhere in Chronic Myeloid Leukemia. Soverini S, de Benedettis C, Mancini M, Martinelli G. ClinLymphMyelLeuk. 2015; 15(S1):120-8

Viimeksi muokannut:

perttu.koskenvesa - 05.09.2021 - 10:19

Attachment	Size
Imatinibiresistenssin aiheuttavia mutaatioita	214.44 KB

ELN-kriteerit

perttu.koskenvesa - 05.09.2021 - 17:13

Vastearviokriteerit ensilinjan hoidolle. Tulee noudattaa myös 2. linjan hoidossa.

Vuonna 2020 päivitetty European LeukemiaNet:in (ELN) seuranta- ja vastearvio-ohjetaulukko. Kriteerejä käytetään arvioitaessa ensilinjan hoitoa. Akseleraatiovaiheen potilaille ei ole erillistä vastearviotaulukkoa ja vähintään samat kriteerit tulee täyttyä kuin kroonisen vaiheen taudissa.

Ajankohta	Optimaalinen hoitovaste	Varoitusmerkki	Epäonnistunut hoitovaste
Diagnoosi	-	Korkea ELTS- riskiryhmä Korkean riskin sytogen. poikkeavuus Ph+ soluissa +8, +Ph, i(17q), +19, −7/7q-, 11q23, tai 3q26.2- muutokset tai kompleksi karyotyyppi	-
3 kk	BCR-ABL ≤10%(IS)	BCR-ABL >10%(IS)	Ei täyttä hematologista vastetta. BCR-ABL >10%(IS) uusittuna 1-3 kk kuluessa
6 kk	BCR-ABL ≤1%	BCR-ABL >1-10%(IS)	BCR-ABL >10%(IS)
12 kk	BCR-ABL ≤ 0.1%(IS)	BCR-ABL >0.1-1%(IS)	BCR-ABL >1%(IS)

Milloin tahansa	MMR (MR3, ≤0,1%) tai parempi	BCR-ABL >0.1-1%(IS), MMR-vasteen menetys	>1%(IS), resistenssimutaatiot, korkean riskin kromosomimuutosten ilmaantuminen

Viitteet:

Hochhaus et al European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia, Leukemia (2020) 34:966–984

Viimeksi muokannut:

perttu.koskenvesa - 05.09.2021 - 17:13

Attachment	Size
Hochhaus_Leukemia_2020_ELN_CML.pdf	663.23 KB

Hammersmith-pisteytys

hanna.rajala - 03.02.2011 - 10:38

Hammersmith-pisteytystä käytetään ennustamaan 2. polven tyrosiinikinaasiestäjällä saavutettavaa vastetta, kun joudutaan siirtymään toisen polven tyrosiinikinaasinestäjiin imatinibihoidon tehottomuuden vuoksi.

Taustaa

Potilaat, joilla on primaarinen tai hankittu resistenssi imatinibille, saavuttavat täydellisen sytogeneettisen vasteen toisen polven tyrosiinikinaasinestäjille vain noin 50% tapauksista
Noin 15% menettää sen kahden vuoden seurannassa
Hammersmith-pisteytys on kehitetty löytämään mahdolliset kantasolusiirtoa tarvitsevat potilaat imatinibi-hoidon epäonnistuttua puutteellisen vasteen vuoksi

Pisteiden lasku ja tulkinta

Muuttujat

Vaste

Pisteet

Paras sytogeneettinen

vaste imatinibihoidon

aikana

CCyR

1-94% Ph+

>95% Ph+

Sokal-pisteet

Matala

Keski-/korkea riski

0.5

Neutropenia *

Kyllä

*Neutropenialla tarkoitetaan imatinibihoidon aikana todettua toistuvaa gradus III-IV neutropeniaa (B-neutrofiilit <1x10E9 /L), joka on vaatinut imatinibin annoksen laskua alle 400 mg/vrk huolimatta kasvutekijähoidosta
Pisteet <1.5 ennustavat hyvää vastetta 2. polven tyrosiinikinaasinestäjälle
Pisteet ≥2.5 ennustavat huonoa vastetta, jolloin kantasolusiirtoa tulisi harkita (jos EBMT-pisteet suotuisat)
Pisteet ≥1.5 mutta <2.5 ovat keskiriskin aluetta

Breccia et al. Hammersmith Score Is Able to Identify Chronic Myeloid Leukemia Patients with Poor Prognosis Before Treatment with Second-Generation TKIs. ASH Annual Meeting Abstracts 2010 116: 3409

Milojkovic et al. Early Prediction of Success Or Failure Of Treatment With Second-Generation Tyrosine Kinase Inhibitors In Patients With Chronic Myeloid Leukemia. Haematologica, Vol 95, Issue 2, 224-231

Viimeksi muokannut:

Lauri Mäkinen - 27.05.2015 - 18:06

Lääkepitoisuus

kimmo.porkka - 05.09.2021 - 17:18

Tällä hetkellä (5/2018) vaikutelma on, että TKE- lääkkeiden pitoisuusmittauksilla ei ole käytännön merkitystä kliinisessä työssä. Pitoisuusmittauksia tehdään lääketutkimusten puitteissa ja HY Kliinisen farmakologian laitoksella on tutkittu ainakin imatinibin pitoisuuteen vaikuttavia asioita. Jos tarvetta pitoisuusmittaukselle tulee, voinee imatinibin ja nilotinibin osalta olla yhteydessä Novartis Finland Oy:n henkilöstöön mahdollisen näytteen lähettämismahdollisuuden suhteen.

Indikaatiot

puutteellinen hoitovaste ja mietitään lääkkeen vaihtamista tai annoksen suurentamista
poikkeavan voimakkaat sivuvaikutukset hyvän hoitovasteen omaavalla potilaalla
lääkeinteraktioepäily

Toteutus

Suomessa laboratoriomäärityksiä ei tällä hetkellä ole rutiinisti tarjolla.
Suomesta on näytteitä lähetetty Ranskaan Bordeauxin laboratorioon. Aiemmin Novartis Finland Oy:ltä oli mahdollista saada näytteenottopakkaus, jossa oli myös tarkemmat näytteenotto- ja lähetysohjeet

Tulkinta

Imatinibilla 1000ng/ml on pidetty raja-arvona, jonka on osoitettu korreloivan hyvän hoitovasteen saavuttamiseen (Picard et al Blood 2007)
tuloksen mukana Bordeaux:stä tuli lausunto, jota varten potilaasta oli hyvä antaa mukaan tietoja hoitovasteesta, sivuvaikutuksista ja muista käytössä olevista lääkkeistä
Matalan pitoisuuden tilanteessa vasteen paraneminen on varsin todennäköistä imatinibin annosnostolla. Haittavaikutusten lisääntymisen riski on olemassa mutta geneerisen imatinibin avulla annosnoston kustannusvaikutus on kohtuullinen ja tapauskohtaisesti harkittavissa, jos haittavaikutuksia normaaliannoksella on ollut vähän. Tätä ajattelua voidaan soveltaa myös ilman pitoisuusmittausta. Puutteellisen vasteen ja vähäisten haittojen tilanteessa voidaan tehdä oletus, että pitoisuus on KML-mielessä matala ja annosnostolla teho voi parantua. Vastaavasti hyvän vasteen ja hankalien haittojen tilanteessa matalampi annostaso voi olla mielekäs.

Viimeksi muokannut:

perttu.koskenvesa - 05.09.2021 - 17:18

Taudin status

hallinta - 22.07.2010 - 12:05

Vastearvion yhteydessä pyritään tautitaakan arvio ja taudin tilanne luokittelemaan oheisen taulukon mukaisesti (SHR-muuttuja: status-cml). Taulukosta valitaan arviointihetkellä oleva paras vaste.

Koodi	Lyhenne	Nimike	Määritelmä
0	Dg	Diagnoosivaihe	Osoitettu BCR-ABL1-fuusiogeeni (FISH, PCR) ja/tai Ph-kromosomi (G-raitatutkimus)
1	CMR	Täydellinen molekyyligeneettinen vaste	Veren BCR-ABL1-transkriptin määrä mittaamattomissa (lausunnossa = negatiivinen) Negatiivisesta näytteestä saavutetun herkkyyden täytyy olla ≤ 0,01 % (-4,0 LOG, MR4) Analyysiin käytetty vähintään 10 ml:n kokoverinäytteestä eristetty totaali-RNA
2	MMR	Merkittävä molekyyligeneettinen vaste	Veren BCR-ABL1-transkriptin määrä (b-bcr-qr) ≤0,1% International Scale (IS) asteikolla ilmoitettuna. (<-3,0 LOG, MR3) Sisältää MR3(≤0.1%), MR4(≤0.01%), MR4.5(≤0.0032%), MR5(≤0.001%)
3	CCyR	Täydellinen sytogeneettinen vaste	G-raitatutkimus negatiivinen; vähintään 20 metafaasia tutkittu Ei MMR-vastetta tai sitä ei ole tutkittu
4	PCyR	Osittainen sytogeneettinen vaste	G-raitatutkimuksessa 1-35% Ph-positiivisia metafaaseja
5	MinCyR	Vähäinen sytogeneettinen vaste	G-raitatutkimuksessa 35-95% Ph-positiivisia metafaaseja
6	CHR	Täydellinen hematologinen vaste	Normaali verenkuva: B-leuk <10 x10⁹/L, B-tromb <450 x10⁹/L Valkosolujen erittely normaali Ei tautiin liittyviä oireita tai löydöksi (mm. pernan koko normaali) G-raitatutkimuksessa >95% Ph-positiivisia metafaaseja
7	SD	Vakaa tauti	CHR-kriteerit eivät täyty, verenkuva kuitenkin vakaa
8	Hypoplasia	Dysplasia/hypoplasia	Luuytimen morfologia hypoplastinen/dysplastinen, blastit ≤ 10% Veressä pansytopenia
9	RD	Refraktaari tauti (RD)	Ei edes SD-vastetta
10	Relapsi (mol)	Molekyyligeneettinen relapsi	Vähintään kymmenkertainen (yhden LOG-yksikön) ja vähintään kahdesta eri näytteestä varmistettu suurentuma BCR-ABL1-transkriptin määrässä. Varoitusmerkkinä on BCR-ABL1-transkriptin määrän vähintään kolminkertainen (0,5-LOG-yksikön) suurentuma CCyR
11	Relapsi (sytog)	Sytogeneettinen relapsi	G-raitatutkimuksessa >0% Ph-positiivisia metafaaseja; aiemmin CCyR CHR
12	Relapsi (hemat)	Hematologinen relapsi	CHR menetetään taudin etenemisen vuoksi Krooninen vaihe: blastien määrä veressä ja/tai luuytimessä <10%
13	Relapsi (AP)	Hematologinen relapsi; transformaatio kiihtyneeseen vaiheeseen	Blastien määrä veressä ja/tai luuytimessä 10-19% Veren basofilia >20% B-tromb <100 x10⁹/L tai >1000 x10⁹/Lhoitoresistentti leukosytoosi ja splenomegalia Klonaalisen evoluution merkit kromosomitutkimuksessa (lisämuutokset)
14	Relapsi (BC)	Hematologinen relapsi; transformaatio blastikriisiin	Blastien määrä veressä ja/tai luuytimessä >20% Luuytimessä laajoja blastisaarekkeita (kristabiopsia) Extramedullaarinen blastiproliferaatio (klorooma)
90	Exitus-relapsi	Exitus, relapsi	Luuytimessä blasteja ≥5%
91	Exitus-infektio	Exitus, infektio	Luuytimessä blasteja <5%, b-neut >0,5
92	Exitus-aplasia	Exitus, aplasia	Luuytimessä blasteja <5%, luuydin hypoplastinen
93	Exitus-muu tauti	Exitus toisesta taudista johtuen	Luuytimessä blasteja <5%
99	Exitus-tuntematon	Exitus, syy tuntematon	Luuytimessä blasteja <5%
999	Poistunut seurannasta	Seuranta loppunut (lost-to-follow-up)	Ei tietoa taudin tilasta tai elossaolosta

Viimeksi muokannut:

perttu.koskenvesa - 05.09.2021 - 17:19