MDS-MPN

MDS-MPN

hallinta - 21.09.2010 - 16:44

WHO-tautiluokituksessa omana ryhmänään ovat taudit, joissa on piirteitä sekä myeloproliferatiivisista että myelodysplastisisita syndroomista. Yleisin tähän ryhmään kuuluvista taudeista on krooninen myelomonosyyttileukemia (KMML). Muita ryhmään kuuluvia tauteja ovat atyyppinen krooninen myeloinen leukemia (ICD-O 9876), juveniili myelomonosyyttileukemia (ICD-O 9946) ja luokittelematon myelodysplastinen/myeloproliferatiivinen tauti (ICD-O 9975).

Kirjoittajat:  Mika Kontro, Kimmo Porkka
Viimeisin päivitys: 21.8.2014 
© Suomen Hematologiyhdistys Suomen Leukemiaryhmä

 

Viimeksi muokannut: 
Lauri Mäkinen - 22.05.2015 - 03:25

KMML

KMML

mika.kontro - 28.09.2010 - 13:48

Luokitus: ICD-O 9945/3  ICD-10 D46.7

Krooninen myelomonosyyttileukemia (KMML) on klonaalinen hematopoieettinen maligniteetti, jossa on piirteitä sekä myeloproliferatiivisesta sairaudesta että myelodysplastisesta syndroomasta. Se luokitellaan WHO 2016-revisioluokituksessa myelodysplastis-myeloproliferatiivisiin neoplasioihin, joissa KMML on yleisin alaryhmä. Sille on luonteenomaista perifeerisen veren monosytoosi ja taipumus AML-progressioon. Tautisolut on GM-CSF-hypersensitiivisiä.

KMML on iäkkäiden ihmisten tauti, mediaani-ikä diagnoosihetkellä on 71-74 vuotta. Sairaus on yleisempi miehillä (1,5-3:1). Luotettavia arvioita taudin esiintyvyydestä ei ole. Ilmaantuvuudeksi on arvioitu 0,5-1,0 uutta tapausta 100 000 henkilöä kohden vuodessa, noin viidesosa MDS:n ilmaantuvuudesta.

Noin 30%:lla potilaista todetaan sytogeneettinen klonaalinen kromosomipoikkeavuus. Eksomisekvensoinnilla voidaan osoittaa mutaatioita epigeneettisisissä säätelijäproteiineissa (mm. ASXL1, TET2, DNMT3A, IDH1-2), spliseosomissa (mm. SFB1), tuumorisupressoreissa (TP53) tai transkriptiotekijöissä/-säätelijöissä (mm. KRAS, NRAS, FLT3, RUNX1, JAK2) noin 90% potilaista.

Valtaosalla potilaista todetaan diagnoosivaiheessa leukosytoosi ja näillä potilailla myeloproliferatiiviset piirteet ovat selkeimmät. Osalla potilaista leukosyyttiluku on normaali tai matala, ja näillä potilailla puolestaan taudinkuva muistuttaa myelodysplastista syndroomaa.

Koska monosyyteillä on taipumus hakeutua kudoksiin, todetaan kroonisessa myelomonosyyttileukemiassa usein ekstramedullaarisia ilmentymiä. Ienmuutokset ovat tavallisia ja potilailla voidaan todeta makulopapulaarisia ihomuutoksia. Myös pleuraaliset ja perikardiaaliset nestekerymät sekä askites ovat mahdollisia. Tavallisimmin oireet ovat sytopenioiden tai myeloproliferaation (väsymys, hikoilu, laihtuminen) aiheuttamia.

Krooninen myelomonosyyttileukemia muuttuu akuutiksi leukemiaksi noin 20%:lla potilaista. Potilaiden keskimääräinen elinaika on 20-40 kuukautta.

 

Pohjoismaissa meneillään olevia tutkimuksia


Pohjoismainen MDS-ryhmä:

1) NMDSG14A: a phase I/II, Open-Label, Multicenter Study of the Safety, Efficacy and Immune Response of Histamine Dihydrochloride and Low-dose IL-2 in CMML
2) NMDSG14B: Individual molecular minimal residual disease monitoring for patients with MDS and mixed MDS/MPN treated with allogeneic stem cell transplantation
3) pohjoismainen retrospektiivinen tutkimus KMML-allosiirroista aikavälillä 1/08-12/15, Lone Smidstrup Friis

HUS, hematologian klinikka:
MDS-MOLE-2015: Lääkehoidon aikainen mutaatioseuranta, allosiirron jälkeinen kvantitatiivinen mutaatiomäärän MRD-seuranta, yhteyshenkilöt Freja Ebeling, Johanna Illman
 

Kirjoittajat:  Freja Ebeling, Mika Kontro                         
Viimeisin päivitys: 03.02.2017 
© Suomen Hematologiyhdistys  

 

Viimeksi muokannut: 
freja.ebeling - 03.02.2017 - 16:46

Diagnoosi

Diagnoosi

mika.kontro - 28.09.2010 - 21:26

Diagnostiset kriteerit WHO:n mukaan (2008-luokitus + 2016 revisio)

  1. Persistoiva (vähintään 3 kk) veren monosytoosi vähintään tasoa 1 x 109/l ja monosyyttejä erittelyjakaumassa vähintään 10% leukosyyteistä
  2. Ei täytä BCR-ABL1-pos KML:n, primaarisen myelofibroosin, PV:n tai ET:n WHO-diagnoosikriteerejä
  3. Ei PDGFRA-, PDGFRB- tai FGFR1-uudelleenjärjestymää tai PCM1-JAK2-fuusiogeeniä, jos potilaalla on eosinofiliaa
  4. Vähemmän kuin 20% blasteja (mukaanlukien myeloblastit, monoblastit ja promonosyytit) veressä ja luuytimessä
  5. Dysplasia yhdessä tai useammassa solulinjassa. Jos dysplasiaa ei ole, voidaan KMML-diagnoosi kuitenkin tehdä, mikäli muut kriteerit täyttyvät ja (1) on osoitettavissa muu hankinnainen klonaalinen syto- tai molekyyligeneettinen poikkeavuus hematopoieettisessa solukossa (etenkin KMML:ssä usein nähdyissä mutaatioissa TET2-, SRSF2-, ASXL1- ja  SETBP1 -geeneissä) tai (2) monosytoosi on jatkunut vähintään kolme kuukautta ja (3) kaikki muut monosytoosin syyt ovat poissuljettuja

Oireet ja löydökset

  • Yleisoireina laihtumista, yöhikoilua, lämpöilyä ja väsymystä
  • Ihoaffisiossa makulopapulaarinen ihottuma
  • Ienhyperplasia osalla potilaista
  • Splenomegalia (50%), hepatomegalia (20%)
  • N. 20%:lla immunologisia ilmentymiä, kuten perikardium- tai pleuraeffuusio, joskus askites, vaskuliitteja, tyreoidiitti, ITP. Myös keuhkomuutoksia on kuvattu.
  • Lymfadenopatiaa ei yleensä todeta. Mahdollinen lymfadenopatia voi viitata transformaatioon.
  • Perussairauksiin liittyvät löydökset (komorbiditeetti/hoitovalinnat)

Luuydinnäyte

  • Luuydinaspiraatin morfologinen tutkimus rautavärjäyksineen
  • Luuydinbiopsia (Bm-PAD)
  • G-raitatutkimus ja BCR/ABL-fuusiogeenitutkimus Ph-kromosomin poissulkemiseksi, eosinofilian yhteydessä PDGFRA-, PDGFRB- ja FGFR1-uudelleenjärjestymä- ja PCM-JAK2-fuusiogeenitutkimus
  • Tarvittaessa luuytimen virtaussytometrinen tutkimukset
  • Myelooisten mutaatioiden seulontatutkimus harkinnan ja saatavuuden mukaan

Veren tai luuytimen monosyyttien immunofenotyyppi ja karyo- tai genotyyppi

  • KMML-solujen immunofenotyyppi: CD13+, CD33+, CD14±, CD64±, CD68±, CD163±
  • Kromosomipoikkeavuuksia 20-40%:lla potilaista,tavallisimmat karyotyyppimuutokset: +8, -7/del(7q), rakenteelliset poikkeavuudet 12p.
  • Mikäli merkittävä eosinofilia ja todetaan jokin dg-kriteerien kohdassa mainituista geenipoikkeavuuksista, ei kyseessä ole KMML, vaan tauti luokittuu omaan myelooisten/lymfaattisten neoplasioiden alaryhmäänsä WHO-luokituksessa

Kuvantamistutkimukset

  • THX-rtg
  • Vatsan UÄ
Viimeksi muokannut: 
freja.ebeling - 03.02.2017 - 15:40

Erotusdiagnoosi

Erotusdiagnoosi

mika.kontro - 28.09.2010 - 21:49

Monosytoosin muita syitä:

  • Krooniset infektiot:
    • Tuberkuloosi
    • Brucelloosi
    • Endokardiitti
  •  Kollagenoosit
    • SLE
    • Temporaaliarteriitti
    • Nivelreuma
  • Hematologiset maligniteetit
    • Hodgkinin lymfooma
    • AML M5
  • Luuytimen toipumisessa reaktiivisena muutoksena
    • G-GSF
  • Malaria
Viimeksi muokannut: 
Lauri Mäkinen - 28.05.2015 - 13:35

Seuranta ja vastearvio

Seuranta ja vastearvio

mika.kontro - 28.09.2010 - 21:31

Seuranta

Oireetonta potilasta, jonka tauti on stabiili voidaan seurata hoidoitta. Iäkkäitä potilaita, joiden muut sairaudet rajoittavat hoitoa, voidaan seurata terveyskeskuksessa tai aluesairaalassa. Mikäli ikä ja yleiskunto mahdollistavat aktiivisen hoidon, tulee hoitovastetta seurata mahdollisuuksien mukaisesti esimerkiksi molekyyligeneettisin menetelmin.  Hoidossa olevia potilaita seurataan tapauskohtaisesti.

Hoitovasteen arviointi

Diagnoosivaiheessa tehtyjen tutkimusten perusteella valitaan potilaskohtaiset seurantatutkimukset (morfologia, sytogenetiikka, molekyyligenetiikka, immunofenotyypitys), mikäli sellaisia on olemassa. Joka vastearviokerralla tulisi määrittää seurannan avainmuuttujat sekä määrittää taudin status.

Viimeksi muokannut: 
Lauri Mäkinen - 19.07.2015 - 00:35

Taudin status

Taudin status

mika.kontro - 28.09.2010 - 22:03

Vastearvion yhteydessä pyritään tautitaakan arvio ja taudin tilanne luokittelemaan oheisen taulukon mukaisesti (SHR-muuttuja: status-mds-mpd). Taulukosta valitaan arviointihetkellä oleva paras vaste.

Koodi

Lyhenne

Nimike

Määritelmä

0

Dg

Diagnoosivaihe

 

1

CR-MRDneg

Remissio, jäännostauti negatiivinen
  • Morfologinen remissio ja
  • Molekyyligeneettinen tai immunofenotyyppi-markkeri negatiivinen (jos 2 menetelmää, molemmat negatiivisia)

2

CR-MRDpos

Remissio, jäännostauti positiivinen
  • Morfologinen remissio ja
  • Molekyyligeneettinen tai immunofenotyyppi-markkeri positiivinen (jos 2 menetelmää, molemmat/toinen positiivinen)

3

CCR

Sytogeneettinen remissio

(complete cytogenetic response)
  • Morfologinen remissio
  • G-raita/FISH-markkeri negatiivinen; vähintään 20 metafaasia tutkittu
  • Ei MRD-markkeria (molgen/IFT) käytettävissä

4

pCR

Osittainen sytogeneettinen vaste

(partial cytogenetic response)
  • Morfologinen remissio
  • Vähintään 50% vähenemä muutoksissa

5

CR

Morfologinen remissio

(complete remission)
  • Blasteja ≤5% luuytimen soluista, kypsyminen kaikilla solulinjoilla normaalia. Solumorfologia voi olla dysplastista. Lisäksi:
  • Verenkuva
    • B-Hb ≥110
    • B-Tromb ≥ 100
    • B-Neut ≥ 1,0
    • Ei blasteja

6

PR

Osittainen vaste

(partial remission)
  • CR:n kriteerit täyttyvät kaikkien ennen hoitoa todettujen poikkeavien löydösten osalta paitsi
    • Luuytimen blastien määrä >5%, mutta vähenemä >50% hoitoa edeltävästä määrästä

(esimerkki: blastiosuus 15%-> 6%)

  • Solukkuudella tai morfologialla ei ole merkitystä

7

HI

Verenkuva-arvojen korjaantuminen

(hematologic improvement)
  • Hemoglobiinivaste, lähtötaso ≤ 110
    • nousu ≥ 15 g/L tai
    • verensiirtotarpeen väheneminen 4 yksiköllä 8:ssa viikossa
  • Trombosyyttivaste
    • lähtötaso > 20: absoluuttinen nousu ≥ 30
    • lähtötaso < 20: nousu yli 20 ja absoluuttisesti vähintään 100% (esim. tromb 10->25)
  • Neutrofiilivaste, lähtötaso ≤1,0
    • nousu ≥100%, joka absoluuttisesti ≥0,5

(esim: B-neut 0,3-> 0,6)

8

Stabiili

Stabiili tauti

(stable disease)
  • PR-vastetta ei ei ole saavutettu, mutta tauti ei ole edennyt > 8 viikon aikana

9

Progressio

Taudin eteneminen

(progressive disease)
  • Muutos luuytimen blastimäärässä, kun lähtötaso
    • < 5% :≥50% lisääntyminen ja nousu >5%:iin ytimen soluista (esim. blastiosuus 4->8%)
    • 5-10%: ≥50% lisääntyminen ja nousu >10%:iin ytimen soluista (esim. blastiosuus 8->13%)
    • 10-20%:≥50% lisääntyminen ja nousu > 20%:iin ytimen soluista (esim. blastiosuus 15->23%)
  • Jokin seuraavista
    • > 50% vähenemä granulosyyttien tai trombosyyttien maksimivasteesta (esim. B-neut 1,0->0.5)
    • B-Hb:n lasku ≥20g/l
    • verensiirtotarve

10

Relapsi

Relapsi täydellisestä tai osittaisesta vasteesta
  • Vähintään yksi seuraavista
    • paluu ennen hoitoa olleeseen blastimäärään
    • >50% vähenemä granulosyyttien tai trombosyyttien maksimivasteesta (esim B-neut 1,0->0.5)
    • Hb:n lasku ≥ 15 g/l tai punasolusiirtotarve

90

Exitus-relapsi

Exitus, progressio
  • Taudin eteneminen tai relapsi

91

Exitus-infektio

Exitus, infektio
  • Luuytimessä blasteja <5%, B-neut>0,5

92

Exitus-other

Exitus, muu syy
  • Kuolema KMML:aan liittymättömästä syystä

99

Exitus-tuntematon

Exitus, syy tuntematon
  •  

999

Poistunut seurannasta

Lost to follow-up
  • Ei tietoa elossaolosta tai taudin statuksesta

 

Viimeksi muokannut: 
Lauri Mäkinen - 28.05.2015 - 13:39

Luokittelu ja ennuste

Luokittelu ja ennuste

mika.kontro - 28.09.2010 - 14:32

Luokittelu WHO-luokituksen 2016 -revision mukaan

KMML-0

<2% blasteja veressä ja

<5% blasteja luuytimessä

 KMML-1

2-4% blasteja veressä ja/tai

5-9% blasteja luuytimessä 

 KMML-2

5-19% blasteja veressä tai 10-19% blasteja luuytimessä tai mikäli todetaan Auerin sauvoja (blasti-/promonosyyttimäärästä riippumatta)

 

KMML:n ilmentymien perusteella taudin fenotyyppi jaetaan kahteen päätyyppiin: dysplastinen "MDS-KMML" ja myeloproliferatiivinen "MPN-KMML" (FAB-KMML-alatyypit). Ensinmainitulle luonteenomaista ovat sytopeniat ja jälkimmäiselle Leuk-taso >13x106/l, hepato- ja splenomegalia, ekstramedullaariset ilmentymät, yleisoireet ja huonompi ennuste.

Ennuste

KMML:n ennusteen arvioimiseksi on kehitetty lukuisia riskiluokituksia. MDS:n kaltaista vakiintuneita riskiluokitusta ei ole. Alla esitelty kaksi erilaista riskiluokitusta ennusteen arvioimiseksi. Tulevaisuudessa mutaatiotieto vaikiintunee osaksi ennustearviota.

 

Mayo prognostic model (Patnaik et al, Leukemia 2013)

 Monosyyttiluku >10x109/l

 1 piste

 Blasteja veressä 

 1 piste

 Hemoglobiini <100 g/l

 1 piste

 Trombosyytit <100 x109/l

 1 piste
 

 Riskin mukainen elinaikaennuste Mayo-mallissa

 0 pistettä

 32kk

 1 pistettä

 18 kk

 ≥2 pistettä

 10 kk

 

 

 

 

 

CPSS-riskiluokitus (Such et al, Haematogica 2011, Such et al. Blood 2013;121:3005-15)

Neljä muuttujaa, joilla OS- ja LFS-ennustearvo:

  • FAB-KMML-alatyyppi, Leuk <13 vs ≥ 13                          (1 piste)
  • WHO-KMML-alatyyppi, KMML-1 vs KMML-2                  (1 piste)
  • Punasolusiirtoriippuvuus                                                  (1 piste)
  • sytogeneettinen riskiluokka, espanjalainen luokitus    (max 2 pistettä)
    • low (normal, -Y), intermediate (muut), high (+8, kompleksi, krom 7 poikk)
 Riskiluokka  Pisteitä  Median OS (kk)

Low

0

  72

 Intermediate-1

1

 31

Intermediate-2

2-3

 13
High 4-5 5

 

 

 

 

 

 

 

 

CPSS-Molecular model  (Elena C. et al. Blood 2016;128:1408-17, pisteytys: Table 2 ja 3, elossaolokäyrät Figure 3)

   - tässä mutaatiostatuskin mukana (ASXL1, NRAS, RUNX1, SETBP1)

Viimeksi muokannut: 
freja.ebeling - 16.01.2018 - 16:03

Hoito

Hoito

hallinta - 29.09.2010 - 09:10

Krooninen myelomonosyyttileukemia on heterogeeninen tautiryhmä. Osalla potilaista luuytimen toiminta hiipuu ja hoitoa vaativia sytopenioita kehittyy. Toiset potilaat puolestaan tarvitsevat sytoreduktiivista hoitoa joskus huomattavankin leukosytoosin vuoksi. Potilaat ovat valtaosin iäkkäitä, ja muut sairaudet saattavat rajoittaa hoidon valintaa. Näiden potilaiden hoito onkin valtaosin oireita lievittävää. Tutkimustietoa KMML:n hoidosta on vähäisesti. Yhteneviä hoitosuosituksia ei ole. MDS:n hoitoon kehitettyjä hypometyloivia lääkeaineita on käytetty myös KMML-potilaiden hoitoon ja osa hoitotuloksista on lupaavia. Allogeenisen kantasolusiirron mahdollisuus kartoitetaan hoitoon soveltuvilla potilailla.

Oireettomia potilaita, joiden tauti on stabiili, seurataan. Infektioihin voi liittyä huomattava leukosytoosi, joka ei useinkaan vaadi muuta hoitoa

Tukihoidot

  • Anemia: punasolujensiirrot; potilas voi hyötyä EPO:sta, rautakelaatiota ei toistaiseksi suositella
  • Trombosytopenia: trombosyyttisiirrot tarvittaessa.
  • Neutropenia: G-CSF neutropenisissa infektioissa. Voidaan harkita toistuvien infektoiden estoon. Splenomegalian yhteydessä profylaktiseen käyttöön liittynee lisääntynyt pernaruptuurariski.

Sytoreduktiivinen hoito

Hydroksiurea

  • Soveltuu myeloproliferatiivisen tautimuodon hoitoon.
  • Tehoaa leukosytoosiin, ihoinfiltraatteihin, onteloiden nestekertymiin sekä mahdollisesti splenomegaliaan.
  • OR 60% (Wattel et al. 1996)
  • Hyrdoksiurean käyttöä tulisi välttää atsasitidiinin aikana mahdollisen antagonismin vuoksi.

Hypometyloivat lääkeaineet

5-atsasitidiini (Vidaza®)

  • soveltuu dysplastisen tautimuodon hoitoon
  •  75 mg/m2/vrk sc 7 pv kuurein, syklin pituus 28 vrk
  • Useimmiten käytetään annostelua 75mg/m2/vrk päiväaikataululla 5-0-2 (=viikonlopputauko). Vaihtoehtoisten annostelutapojen tehosta ei ole vertailua vakioannostukseen verrattuna.
  • haittavaikutuksia eniten kahden ensimmäisen syklin aikana:
    •  myelosuppressio, pahoinvointi, GI-oireet, injektiokohdan ärsytys
  • Vaste saavutetaan hitaasti, luuytimen vastearviota suositellaan aikaisintaan neljän syklin jälkeen.
  • OR 30-40%, CR n. 15%, OS 12-37 kk
  • Atsasitidiinin tehosta ei ole vertailevia tutkimuksia KMML-potilailla (esim. tukihoitoon tai pieniannos-sytarabiiniin verrattuna).

Allogeeninen kantasolujensiirto

  • ainoa kuratiivinen hoitomuoto, korkea hoitoon liittyvä kuolleisuus
  • ei prospektiivisia tutkimuksia
  • EBMT, 283 potilaan aineisto: OS 42% (Symeonidis et al. 2010)
  • nuoremmat korkeamman riskin potilaat, joilla ei estävää komorbiditeettia
  • jos KMML-2 tai RIC-esihoito, harkitaan sytoreduktiivista tai demetyloivaa hoitoa ennen siirtoa
  • Allogeenista kantasolujensiirtoa puoltavat suuren riskin tauti, epäsuotuisan ennusteen sytogenetiikka, blastiylimäärä tai tankkaustarve.

 

 

  • Taulukko: Mayo-klinikan modifioitu algoritmi lääkehoidon valintaan fenotyypin ja blastiosuuden mukaan. Laaja-alaisesti hyväksyttyjä, yhtenäisiä hoitosuosituksia KMML:aan ei ole. (Patnaik, Tefferi et al, Br J Haematol, 2014)

Tulevaisuuden mahdollisia hoitoja

Sotatersepti (ACE-011), luspatersepti (ACE-536)

Eltrombopagi

Ruksolitinibi proliferatiivisessa KMML:ssa

anti-GM-CSF-vasta-aineet

IDH-estäjät IDH-mutatoituneille

Farnesyylitransferaasiestäjät

Viimeksi muokannut: 
freja.ebeling - 03.02.2017 - 16:39

Kirjallisuutta

Kirjallisuutta

mika.kontro - 29.09.2010 - 10:32
Viimeksi muokannut: 
Lauri Mäkinen - 28.05.2015 - 13:41