Syöpäsoluissa JAK-STAT-signaalireitti on usein aktivoitunut poikkeavasti, joko solunulkoisten signaalimolekyylien aktivoimana tai mutaatioiden seurauksena. Tästä esimerkkinä suurten granulaisten lymfosyyttien (LGL) leukemia ja huonoennusteiset NK-soluperäiset leukemiat/lymfoomat (mm. ANKL ja NKTCL). Näissä taudeissa noin 20-70 % potilaista havaitaan mutaatioita STAT3-geenissä. Nämä mutaatiot lisäävät STAT3-proteiinin aktiivisuutta, mutta eivät yksistään selitä näiden leukemioiden syntyä, koska osalla potilaista STAT3-proteiini on aktivoituneena mutaatiosta riippumatta. Yleisesti STAT3-proteiinin aktivaatio estää ohjelmoitua solukuolemaa ja edistää solujakautumista. STAT3-proteiinin aktivaatiolla on selkeä rooli LGL ja NK-soluperäisten leukemioiden/lymfoomien etenemisessä. Lisäksi on havaittu, että TP53-geenimutaatio huonontaa ennestään huonoennusteisten NK-solu-leukemia ja lymfooma potilaiden selviytymistä.
STAT3-proteiinin suora kohdentaminen on toistaiseksi osoittautunut ongelmalliseksi ja vain muutama suora STAT3 estäjä on ehtinyt varhaisen vaiheen kliinisiin kokeisiin. Toistaiseksi STAT3-proteiinia säätelevien JAK-kinaasien-estäjät ovat osoittautuneet kaikkein lupaavimmiksi STAT3-proteiinin estäjiksi. JAK-estäjistä ruksolitinibia käytetään mm. primaarista myelofibroosin ja polysytemia veran hoidossa. Verisyövissä JAK-STAT-signaalireitti on usein poikkeavasti aktivoitunut antaen syöpäsoluille kasvuetua.
Tässä väitöskirjatyössä etsitään uusia keinoja estää hyperaktiivista STAT3 proteiinia sekä pyritään tarkemmin selvittämään, miten JAK-STAT-signaloinnista riippuvaisia huonoennusteisia NK-soluleukemioita voidaan kohdentaa. Ensimmäisessä osatyössä olemme löytäneet RNAi-seulonnan avulla uusia onkogeenisen mutantti ja villityyppi STAT3-proteiinia sääteleviä kinaaseja (CDC7, CSNK2, DDR2, CDK8, PI4KII, CSK) ja yhden fosfataasin (PTPRH). Käyttämällä kohdennettuja kinaasiestäjiä vahvistimme seulonnassa löytämämme kinaasit hyperaktiivisen STAT3-proteiinin säätelijöinä. Toisessa osatyössä etsimme uusia tapoja kohdentaa huonoennusteisia NK-solu syöpiä käyttäen kliinisesti hyväksyttyä JAK-estäjää ruksolitinibia. Selvitämme lääkeseulonnan avulla mille lääkeryhmille ruksolitinibi herkistää NK-soluja ja poikkeavatko lääkevasteet riippuen solujen mutaatiostatuksesta. Lisäksi pyrimme tunnistamaan pitkäaikaislääkealtistuskokeissa ne ruksolitinibi yhdistelmät, joita vastaan leukeemiset NK-solut eivät muodosta lääkeresistenttiyttä ja selvittämme eroavatko lääkevasteet riippuen solujen mutaatioista.
STAT3-proteiinin kohdentaminen verisyövissä
Syöpäsoluissa JAK-STAT-signaalireitti on usein aktivoitunut poikkeavasti, joko solunulkoisten signaalimolekyylien aktivoimana tai mutaatioiden seurauksena. Tästä esimerkkinä suurten granulaisten lymfosyyttien (LGL) leukemia ja huonoennusteiset NK-soluperäiset leukemiat/lymfoomat (mm. ANKL ja NKTCL). Näissä taudeissa noin 20-70 % potilaista havaitaan mutaatioita STAT3-geenissä. Nämä mutaatiot lisäävät STAT3-proteiinin aktiivisuutta, mutta eivät yksistään selitä näiden leukemioiden syntyä, koska osalla potilaista STAT3-proteiini on aktivoituneena mutaatiosta riippumatta. Yleisesti STAT3-proteiinin aktivaatio estää ohjelmoitua solukuolemaa ja edistää solujakautumista. STAT3-proteiinin aktivaatiolla on selkeä rooli LGL ja NK-soluperäisten leukemioiden/lymfoomien etenemisessä. Lisäksi on havaittu, että TP53-geenimutaatio huonontaa ennestään huonoennusteisten NK-solu-leukemia ja lymfooma potilaiden selviytymistä.
STAT3-proteiinin suora kohdentaminen on toistaiseksi osoittautunut ongelmalliseksi ja vain muutama suora STAT3 estäjä on ehtinyt varhaisen vaiheen kliinisiin kokeisiin. Toistaiseksi STAT3-proteiinia säätelevien JAK-kinaasien-estäjät ovat osoittautuneet kaikkein lupaavimmiksi STAT3-proteiinin estäjiksi. JAK-estäjistä ruksolitinibia käytetään mm. primaarista myelofibroosin ja polysytemia veran hoidossa. Verisyövissä JAK-STAT-signaalireitti on usein poikkeavasti aktivoitunut antaen syöpäsoluille kasvuetua.
Tässä väitöskirjatyössä etsitään uusia keinoja estää hyperaktiivista STAT3 proteiinia sekä pyritään tarkemmin selvittämään, miten JAK-STAT-signaloinnista riippuvaisia huonoennusteisia NK-soluleukemioita voidaan kohdentaa. Ensimmäisessä osatyössä olemme löytäneet RNAi-seulonnan avulla uusia onkogeenisen mutantti ja villityyppi STAT3-proteiinia sääteleviä kinaaseja (CDC7, CSNK2, DDR2, CDK8, PI4KII, CSK) ja yhden fosfataasin (PTPRH). Käyttämällä kohdennettuja kinaasiestäjiä vahvistimme seulonnassa löytämämme kinaasit hyperaktiivisen STAT3-proteiinin säätelijöinä. Toisessa osatyössä etsimme uusia tapoja kohdentaa huonoennusteisia NK-solu syöpiä käyttäen kliinisesti hyväksyttyä JAK-estäjää ruksolitinibia. Selvitämme lääkeseulonnan avulla mille lääkeryhmille ruksolitinibi herkistää NK-soluja ja poikkeavatko lääkevasteet riippuen solujen mutaatiostatuksesta. Lisäksi pyrimme tunnistamaan pitkäaikaislääkealtistuskokeissa ne ruksolitinibi yhdistelmät, joita vastaan leukeemiset NK-solut eivät muodosta lääkeresistenttiyttä ja selvittämme eroavatko lääkevasteet riippuen solujen mutaatioista.
Tutkimustulosten tavoitteena on tunnistaa uusia tapoja hyperaktiivisen STAT3-proteiinin epäsuoraan kohdenamiseen syövissä sekä tarjota uusia yhdistelmälääkehoitoja NK-solusyöpien kohdentamiseen riippuen syöpäsolujen mutaatiotaustasta.