BCR-ABL1-geenin mutaatiotutkimus on tärkeä selvitettäessä relapsin syytä tai huonoa hoitovastetta KML- ja Ph+ALL-taudeissa.  Mutaatiohaussa löytyvät yleensä yleisimmät resistenssiä aiheuttavat mutaatiot. Mikäli tautitaakka on pieni (<1%), sekvensointimenetelmän herkkyys ei yleensä ole riittävä mutaatioiden toteamiseen (poikkeuksena kvantitatiivinen T315I-PCR, ks. alla)

Tutkimusaiheet

• Vasteen menetys tai huono hoitovaste tyrosiinikinaasiestäjähoidon aikana

Tutkimusmenetelmät

• Mutaatiohaku BCR-ABL1-geenin kinaasialueen sekvensointimenetelmällä
  • Tutkimus tehdään HUSLAB:issa (Bm/B-ABL-mR 20147/20146)
  • Tutkimuksessa sekvensoidaan eksonit 4-9, joissa yleisimmät mutaatiot sijaitsevat
  • Tutkimuksen herkkyys n. 10-20% luokkaa
• T315I mutaation kvantitatiivinen osoitus PCR-tutkimuksen avulla
  • Tutkimus tehdään TYKSLAB:issa (Bm/B-ABL315 12303/12302)
  • Tutkimuksessa löydetään ainoastaan T315I mutaatio, joka aiheuttaa resistenssin kaikille 1. ja 2. polven tyrosiinikinaasiestäjille (imatinibi, dasatinibi, nilotinibi, bosutinibi)
• NGS- ja ddPCR- menetelmillä löydetään mutaatioita vähäisemmästä tautimäärästä. Todettujen mutaatioiden kliininen merkitys ja lääkevaihdon tarve niiden pohjalta on edelleen tutkimuksen kohteena. 9/2021 analytiikka on käytettävissä SCANALL- tutkimuksen kautta. (HUS Syöpäkeskus Helena Hohtari, Perttu Koskenvesa)

Tulkinta

• T315I- mutaatio aiheuttaa resistenssin kaikille 1. ja 2.polven TKE- lääkkeille. Ponatinibi on tarjoutuva vaihtoehto.
• Ponatinibille resistenssiä aiheuttavia mutaatioita ei yksittäisinä ole, mutta kombinoidut mutaatiot voivat olla ongelma. 
• T315I- mutaation ilmaantuminen on ennusteen kannalta huono asia ja mahdollisuudet kantasolujensiirtoon on syytä selvittää viipymättä. Ponatinibilla on saatu pitkäaikaisiakin vasteita, mutta riskinä on vasteen menetys, jolloin ennusteen kannalta toimivaa lääkehoitoa ei juuri ole tarjolla. 
  • askiminibi tarjolla managed access programin kautta (9/2021 Novartis)
    • ABL-estäjä, jonka sitoutumistapa fuusioproteiiniin eroaa käytössä olevien TKE-lääkkeiden hyödyntämästä (myristoyylitasku vs ATP-sitoutumispaikka) 
      • ABL-spesifisyys voi vähentää muiden off target- kinaasikohteiden kautta selittyviä haittoja
  • hydroksiurea ja muut solunsalpaajat tarjoavat lähinnä keinoja leukosytoosin hillintään.
  • Alfainterferonilla voidaan yksittäistapauksissa saada huomattavan pitkäkestoisiakin vasteita eli mutaation ilmaantuminen ei yksinään muuta KML:n biologista luonnetta.
    • 9/2021 käytettävissä vai pegyloituja muotoja eikä niitäkään ole mahdollista määrätä reseptillä
  • On mahdollista, että käyttöön tulee tutkimuslääkkeitä, joilla voi olla tehoa T315I-mutaatioon
• Dasatinibiresistenssiin liittyvät mutaatiot: T315I, T315A, F317L/V/I/C, V299L. F317L/I-mutaatio on usein herkkä nilotinibille
• Nilotinibiresistenssiin liittyvät mutaatiot: T315I, Y253F/H, E255K/V, F359V/I/C
• Bosutinibiresistenssiin liittyvät mutaatiot: T315I, V299L, E255K
• Imatinibiresistenssiin liittyvät mutaatiot: kts. yst oheinen tiedosto.

Kirjallisuutta

• Impact of BCR-ABL mutations on patients with chronic myeloid leukemia. Hochhaus A, La Rosée P, Müller MC, Ernst T, Cross NC. Cell Cycle. 2011 Jan 15;10(2):250-60
• Mutations in the BCR-ABL1 Kinase Domain and Elsewhere in Chronic Myeloid Leukemia. Soverini S, de Benedettis C, Mancini M, Martinelli G. ClinLymphMyelLeuk. 2015; 15(S1):120-8