Tutkimuksen tutkittavan tiedote ja suostumus, lupa-asiakirjat, sekä protokolla löytyvät tämän sivun liitteenä (attachment)
Nimi: Multicenter trial estimating the persistance of molecular remission in chronic myeloid leukaemia after stopping TKI
EudraCT: 2011-000440-22
Eettisen tmk:n/Fimean lupapäivämäärät (tunnisteet):
Toimeksiantaja: Heidelbergin yliopisto, Saksa/European LeukemiaNet
Tutkimuksen vaihe: Faasi II
Tutkimuksen aloituspäivämäärä (FPFV):
Tutkimuksesta vastaava henkilö: Kimmo Porkka
Osallistuvat keskukset (vastuututkija): HUS (Perttu Koskenvesa)
Etenevä monikeskustutkimus, jossa tutkitaan molekylaarisen remission säilymistä kroonisessa myelooisessa leukemiassa (KML) tyrosiinikinaasin estäjähoidon (TKE) lopetuksen jälkeen
Krooninen myelooinen leukemia (KML) on pahanlaatuinen verisairaus, jonka syntymekanismi tunnetaan hyvin tarkkaan. Sairaudelle tyypillisenä muutoksena todetaan valtaosalla potilaista kromosomien 9 ja 22 välinen translokaatio, jonka seurauksena kromosomissa 9 oleva BCR- geeni ja kromosomin 22 pitkässä haarassa oleva proto-onkogeeni ABL muodostavat sairaudelle tyypillisen fuusiogeenin. Tämä geeni tuottaa BCR-ABL1- onkoproteiinia, jonka tyrosiinikinaasiaktiivisuus aiheuttaa näiden leukeemisten kantasolujen jakautumisaktiviteetin huomattavan kasvun.
Tämän perustavaa laatua olevan havainnon pohjalta onnistuttiin kehittämään kyseisen proteiinin vaikutuksen estäviä lääkkeitä, tyrosiinikinaasin estäjiä (TKE, imatinibi, nilotinibi, dasatinibi), jotka ovat mullistaneet KML:n hoidon. Käytännössä kaikille uusille kroonisen vaiheen potilaille käynnistetään TKE- hoito, joka on lähtökohtaisesti pysyvä. KML todetaan 1-2/100 000 uudella potilaalla vuosittain. Nykyisellään lääkityksen vuosikustannus on 32- 58 000 €/v.
Lääkityksen tehon seurannassa käytetään ensissijaisesti verestä määritettävää herkkää jäännöstautitutkimusta. Siinä BCR-ABL1-fuusiogeenin määrää verrataan elimistössä normaalisti esiintyvän vertailugeenin määrään. Määritys tehdään 3kk välein, kunnes potilaan tulos on toistuvasti enintään 0.1%, (merkittävä molekylaarinen vaste, MMR), minkä jälkeen seurantaväli voi olla 6 kk. Yhden PCR- määrityksen hinta on 350- 500€.
Kyseessä on prospektiivinen, europpalainen monikeskustutkimus, jonka tarkoituksena on selvittää MMR- vasteen säilymistä TKE- hoidon lopettamisen jälkeen. Imatinibihoidettujen osalta on jo olemassa aiempia tutkimustuloksia. Noin 40% ennalta valikoiduista potilaista on voinut lopettaa lääkityksen ilman tautimäärän lisääntymistä. Aiempien tutkimusten perusteella lopettamisen onnistumistodennäköisyyttä lisääviä potilaskohtaisia tekijöitä ovat olleet edeltävän TKE- hoidon kesto, erinomaisen hoitovasteen edeltävä kesto sekä diagnoosivaiheen matala riskiluokka.
Tässä tutkimuksessa on tarkoitus löytää kliinisiä ja biologiasia tekijöitä, jotka vaikuttavat vasteen säilymiseen. Tutkimuksessa seurataan progressiovapaata aikaa ja kokonaiselossaoloaikaa. Potilailta kerätään elämänlaatukyselyillä tietoa lääkityksen lopettamisvaiheessa, lääkkeettömässä vaiheessa sekä mahdollisen lääkkeen uudelleenaloituksen yhteydessä. Merkittävä tutkittava asia on lääkkeen lopettamisen terveys- taloudellinen vaikutus, sillä lääkkeiden korkean hinnan takia on odotettavissa säästöjä huolimatta tiivistettävästä seurannasta. Tällä laajalla tutkimuksella pyritään arvioimaan niiden potilaiden määrää, joiden kohdalla lääkkeenlopetus voisi onnistua. Mahdollisen lääkkeen uudelleenaloituksen jälkeen seurataan aiemman vastetasonsaavuttamiseen kulunutta aikaa.
Tutkimukseen otetaan ≥18- vuotiaitaKML- potilaita, jotka ovat saaneet kroonisen vaiheen hoitoon TKE- lääkitystä monoterapiana tai yhdistelmässä vähintään kolmen vuoden ajan. TKE- lääkityksen vaihto on saanut tapahtua vain sieto- ongelman takia. Edeltävän vuoden ajalta on oltava kolme PCR- tulosta, joissa IS- asteikolla tautimäärä on ≤ 0.01% eikäkertaakaan raja-arvon yli. Tutkimuksen sisäänottovaiheessa jäännöstaudin määrä tutkitaan keskitetysti erikseen määritetyissä laboratorioissa. Suomessa laboratoriona toimii TYKSLAB. Tutkimukseen otettavilta on oltava tiedot diagnoosivaiheen riskiluokitukseen vaadittavista arvoista. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on huolehdittava ehkäisystä. Kantasolusiirron läpikäyneitä ei tutkimukseen hyväksytä. Tutkimuksen rekrytointiaika on 2 vuotta ja seurantavaihe kolme vuotta.
Tutkittavia seurataan verenkuvan ja jäännöstaudin osalta kuukausittain ensimmäisen 6 kk ajan, seuraavan 6 kk aikana 6 vkon välein ja sen jälkeen 3 kk välein. Kliininen tutkimus tehdään 3 kk välein. Taudin relapsiksi tulkitaan yksittäinen >0.1% jäännöstautitulos. Siinä tilanteessa potilaalle aloitetaan aiempi TKE- lääke aiemmin käytetyllä annoksella.
Tutkimukseen liittyy useita alatutkimuksia, joilla selvitellään potilaiden immunologisen tilanteen muutoksia lääkemuutoksiin liittyen, pyritään kehittämään herkempää tautimäärän seurantakeinoa ja löytämään vasteen kestoa selittäviä tekijöitä. Näitä varten otetaan säännöllisiä verikokeita. Suomalaiset potilaat osallistuvat käytännössä vain Helsingissä tehtävään pohjoismaiseen immunologiseen tutkimukseen.
- Vähintään 3 vuotta TKE- hoitoa, viimeisin vuosi MR4-tason vasteessa
- Edeltävän 10-14kk ajalta oltava kolme PCR- määritystä, joissa tulostaso enintään 0.01% eikä yhtään sen ylittävää välissä.
- TKE- lääkitystä on voitu vaihtaa vain sivuvaikutusten takia