Oheinen tiedote on toimitettu nähtäväksi potilasverkoston FaceBookissa.

Oheinen tiedote laitettiin tiedoksi Potilasverkoston FaceBookin kautta

Nykytietämyksen mukaan tyrosiinikinaasinestäjälääkitys ei ole parantava hoitomuoto ja lääkityksen käyttöä tulee lähtökohtaisesti jatkaa koko elämän ajan. Lääkityksen tauotusta on kuitenkin tutkittu jo yli kymmenen vuoden ajan. 

Ensimmäiset raportit ovat tulleet ranskalaisilta tutkijoilta. Ensimmäisessä tutkimusasetelmassa noin puolet potilaista, jotka olivat saaneet täydellisen molekyyligeneettisen vasteen (CMR) imatinibille ja olleet PCR-negatiivisia vähintään 2 vuoden ajan, kykenivät lopettamaan lääkkeen käytön ilman, että tauti ilmaantui näkyviin. STIM (Mahon et al, Lancet Oncol 2010). Näiden potilaiden osuus kaikista KML-potilaista on kuitenkin hyvin pieni (<10%).

Tauotuskokeilun edellytysten keventäminen ja korkeamman tautimäärän salliminen seurannassa ovat mahdollistaneet tauotuksen kokeilemisen laajemmalle potilasjoukolle. MR4- tasoisen vasteen saavuttaminen on mahdollista 40-60%:lle potilaista.

Suurimman tauotusta tutkineen kansainvälisen tutkimuksen tulokset on raportoitu toukokuussa 2018. EURO-SKI (Saussele et al, Lancet Oncol 2018). Raportin mukaan 24kk kohdalla MMR- vasteessa oli edelleen ilman lääkitystä 50% analysoiduista 755 tutkittavasta. Suomesta tutkimukseen osallistui 28 tutkittavaa.  Lähinnä pohjoismaisista potilaista koostuneessa jatkoseurannassa tutkittavia seurattiin aina 6 vuoteen asti. Tärkein havainto oli, että 36kk kohdalla MR4-vasteessa säilyneistä vain 1/99 joutui aloittamaan lääkityksen uudelleen seurantavälillä 36-72kk. <MR4-vasteessa olleista lääkitys alkoi uudelleen 11/12 tutkittavalla. Tämän perusteella seurantaa on mahdollista harventaa 3v jälkeen 4kk välein tapahtuvaksi niillä, jotka ovat vähintään MR4-vasteessa. 6 vuoden jälkeen seurantaväli voi jo olla 6kk. 

Tauotuskokeilun toteutus

Tauotuskokeilun suositeltavat edellytykset perustuen EURO-SKI- tutkimuksen tuloksiin:

1. Kroonisen vaiheen KML, lääkevaihto sallittu intoleranssin takia
2. Riittävä TKE-hoidon kesto (imatinibi 5-6v, nilotinibi 4v)
3. Stabiili hoitovaste edeltävän vuoden ajan vähintään MR4 (3 mittausta)

Seuranta tauotuskokeilun aikana EURO-SKI- protokollan mukaisesti:

1. TVK+ veren PCR x1/kk ensimmäisen kuuden kuukauden ajan
2. TVK+ veren PCR 6vkon välein seuraavat 6kk
3. TVK+ veren PCR 3kk välein 2. ja 3. vuosi ja sitten 3-4x/ vuosi pysyvästi

Lääkityksen uudelleenaloituksen raja on 0.1%(IS) eli tautimäärän säilyessä tämän tason alapuolella, voi lääketauko jatkua. Tiheämpi PCR-seuranta voi olla paikallaan 12kk jälkeen, jos tulostaso on lähellä 0.1% tasoa. Rajan ylittyessä aloitetaan aiempi lääkitys aiemmalla annostuksella uudelleen ja seuranta PCR:n osalta 3kk välein, kunnes MR4-vaste uudelleen saavutettu.

Tauotukseen on liittynyt lihas ja nivelkipuja, joiden ajatellaan johtuvan lääkityksen aikana estettynä olleinen tyrosiinikinaasikohteiden elpymisestä. Oireet ovat tyypillisesti ilmaantuneet muutaman viikon- 2kk aikana tauotuksesta ja kestäneet viikkoja ja jopa kuukausia. Verikokeissa ei ole nähty mitään immunologiseen aktiivisuuteen viittaavaa. Hoitona on käytetty NSAID ja lyhyitä kortisonikuureja tarvittaessa.

Lääkeannoksen alentaminen pitkäaikaishoidossa

Tauotuksen sijaan voidaan potilaan lääkeannosta portaittain alentaa ja seurata PCR-vasteen kehitystä 3kk välein 6kk ajan ennen seuraavaa muutosta. 3v hoidon jälkeen keskeistä on hyvän vasteen saavuttaneilla varmistaa lääkityksen pitkäaikaiskäytön siedettävyys. Hoidon tavoitteesta on hyvä sopia potilaan kanssa. MR4.5- MR5- tasoinen vaste on hyvä tavoite suunniteltaessa lääkityksen tauotuskokeilua. Mikäli sellaiseen ei tähdätä, on MR3- tasoisen vasteen säilyttäminen riittävä tavoite ja tähän voi 3v hoidon jälkeen riittää selvästi alkuperäistä annosta matalampi annostaso. Imatinibilla annosportaat luontevasti 400-300-200mg, nilotinibilla 300mgx2, 450mgx1, 300mgx1 ja dasatinibilla 100-70-50-20mg. Erityisesti dasatinibilla alennetuista annoksista on kertynyt kokemusta, koska monen potilaan kohdalla toistunut pleuranesteily on johtanut annoksen laskuun.

 Brittitutkijat selvittelivät portaittaisen annoslaskun vaikutusta lääkityksen tauotuksen onnistumiseen 2017 julkaistussa tutkimuksessa. DESTINY (Clark et al, Lancet Haematol 2017). Onnistumistodennäköisyys ei ainakaan huonontunut. Pelkästään annoslaskun käytöstä pitkäaikaishoidossa ei ole raportteja. 

Lisätietoja lääkityksen tauotukseen ja annoslaskuun liittyen voi kysellä HYKS/Syöpäkeskus/Hematologia ol Perttu Koskenvesa (perttu.koskenvesa@hus.fi)

 

Dasatinibiin liittyy osalla potilaista nesteen kertymistä keuhkoihin. Ensilinjan hoidossa sivuvaikutuksen yleisyys on n. 10% luokkaa (Kantarjian et al, NEJM 2010) ja toisen linjan hoidossa 10-20% luokkaa. Riskitekijöinä pleuraeffusion saamiselle pidetään korkeaa ikää, aiempaa sydän- tai keuhkosairautta sekä mahdollisesti immunologisia sairauksia. 

Ensisijaisena hoitona pleuraeffusion ilmaannuttua tulee lääke tauottaa. Tarvittaessa voidaan käyttää lyhytkestoista nesteenpoistolääkettä tai kortikosteroidia lisänä. Lääkkeen uudelleenaloituksessa tulee annostus usein olla aiempaa annostusta matalampi. Osalla potilaista sivuvaikutus voi uusia, mutta ei kaikilla.

Pleuraeffusion syntymisen tarkkaa mekanismia ei tunneta. Mahdollisesti se johtuu kuitenkin lääkkeen aiheuttamasta immunologisesta aktivoitumisesta. Tällä on osoitettu olevan yhteys myös paremman hoitovasteen syntyyn (Porkka et al, ASH2010).

KML-potilaiden keski-ikä diagnoosivaiheessa on yli 50 vuotta. Monen potilaan kohdalla lastenhankinta on kuitenkin edelleen ajankohtainen asia. On selvää, että potilaan sairaustilanteen on syytä olla vakaa ennen raskauden käynnistymistä. Sairastuminen krooniseen verisairauteen on psyykkisesti hyvin kuormittava asia ja sairauteen sopeutumiselle on annettava riittävästi aikaa.

Pääsääntö on, että naisen tulee huolehtia ehkäisystä tyrosiinikinaasin estäjähoidon aikana. Imatinibihoidon aikana käynnistyneistä raskauksista on olemassa kohtuullisesti tietoa, kun taas 2.polven lääkkeiden nilotinibin ja dasatinibin osalta ei käytännössä ollenkaan. Niiden osalta ongelmat tuskin ovat ainakaan vähäisempiä.

Imatinibihoidon aikana käynnistyneiden lapsen syntymään päättyneiden raskauksien perusteella on havaittu, että tiettyjen vaikeiden keskushermoston ja suoliston kehityshäiriöiden ilmaantuvuus on selvästi normaaliväestöä suurempaa. Vaikuttaakin siltä, että lääkkeen käyttö sikiönkehityksellisesti herkän 1. raskauskolmanneksen aikana on erityisen haitallista. Istukan kehityksen myötä voimakkaasti proteiineihin sitoutuva lääke ei enää läpäise istukkaa merkittävästi, jolloin lääkkeenkäyttö on tarvittaessa mahdollista myöhempien kolmanneksien aikana. Imatinibi erittyy rintamaitoon merkittävässä määrin, joten imetys ei lääkettä käytettäessä ole suositeltavaa. 

Mikäli raskaus alkaa imatinibihoidon aikana, on lääkitys heti tauotettava. Raskauden jatkamisen osalta arvio on yksilöllinen, jossa potilaan sairaustilanne sekä sikiön imatinibille altistuma aika on huomioitava. Potilasta on informoitava lisääntyneestä vaikean kehityshäiriön riskistä, jos raskaus on havaittu selvästi viikon 7 jälkeen. Huomioitavaa on, että valtaosa imatinibihoidon aikana käynnistyneiden raskauksien seurauksena syntyneistä lapsista on ollut terveitä eikä heillä ole seurannassakaan havaittu lisäongelmia altistuksesta johtuen.

Toive raskaaksi tulemisesta vaatii TKI-lääkityksen keskeyttämistä. Edelleen vallitseva käsitys on, että valtaosalla taudin määrä alkaa lisääntyä heti lääkkeen loppuessa. MMR- vasteessa olevan potilaan kohdalla sytogeneettinen relapsi on hyvin todennäköinen <6kk aikana tauotuksesta. Korvaavan hoidon eli lähinnä interferonin käyttöä on syytä tämän takia harkita raskautta yritettäessä ja edelleen 1. kolmanneksen aikana. Ongelmana voi olla hoidon sieto. Potilailla, joiden lähtötilanne on vakaasti CMR-tasoinen, voi aikaa olla selvästi enemmän. TKI- lääkkeen tauotuksen jälkeen ja mahdollisen korvaavan lääkityksen aikana on suositeltavaa seurata verenkuvaa ja jäännöstautia kuukausittaisin määrityksin. Lääkkeenaloituskynnyksenä voidaan pitää IS-asteikolla tasoa 1,0%, joka vastaa suunnilleen G-raitatutkimuksen CCyR- tasoa.  Aiemman kaltainen hoitovaste on säännönmukaisesti saavutettu lääkkeen uudelleenaloituksen jälkeen.

Siemennesteen talteenotosta on käytännössä voitu luopua imatinibia käyttävien lastenhankkimista edelleen harkitsevien miesten kohdalla. Siittiöiden määrässä ja liikkuvuudessa on havaittu heikentymistä, mutta estettä hedelmöittämiselle ei katsota olevan. 2.polven TKI- lääkkeisiin siirryttäessä on perusteltua edelleen tarjota siemennesteen tallentamismahdollisuutta tulevaa käyttöä ajatellen.