Lääkevasteiden karakterisointi kroonisessa myelooisessa leukemiassa

Paavo Pietarinen, Helsingin Yliopisto

Tyrosiinikinaasi-inhibiittorit (TKI) ovat mullistaneet kroonisen myelooisen leukemia hoidon (KML), ja suurimmalla osalla KML-potilaista elinaikaennuste lähenee nykyään jo tervettä väestöä. TKI-hoidon toimivuudesta huolimatta osalle potilaista kehittyy resistenssi tai intoleranssi hoidolle, minkä takia edelleen on tarvetta uusille tehokkaille hoidoille TKI:den rinnalle.

Väitöskirjaprojektissani olen keskittynyt tutkimaan lääkeherkkyyksiä KML:ssa. Tutkimusta olen tehnyt pääasiassa potilailta saaduilla primaarisolunäytteillä käyttäen ex vivo lääkeaineseulontamenetelmää (Drug Sensitivity and resistance Testing, DSRT), joka pitää sisällään yli 300 eri syövänhoidossa käytettyä lääkettä. DSRT-menetelmällä olen tutkinut potilasnäytteitä KML:n kroonisesta vaiheesta ja blastikriisistä sekä KML-solulinjoja. Tutkimuksen tarkoituksena on ollut karakterisoida KML-solujen lääkeherkkyyksiä taudin eri vaiheissa, pyrkiä ymmärtämään taudin biologiaa paremmin sekä mahdollisesti löytämään uusia lääkeaineita, joilla voisi olla tehoa KML:n hoidossa.

Tutkimalla KML-solulinjoja ja primaarisolunäytteitä blastikriisipotilailta DSRT-menetelmällä havaitsimme mm. VEGFR-inhibiittorien toimivan hyvin molemmissa näyteryhmissä (Pietarinen et al. Blood Cancer Journal  2015). MEK-inhibiittorit olivat myös keskimäärin tehokkaampia blastikriisipotilasnäytteissä kuin terveissä kontrolleissa. Solulinjojen ja potilasnäytteiden lääkevasteet korreloivat myös hyvin keskenään joten blastikriisinäytteiden ollessa nykyään melko harvinaisia voidaan alustavissa lääkeherkkyystestauksissa käyttää korvaavasti myös KML solulinjoja.

Kroonisen vaiheen KML-potilaiden primaarisolunäytteiden lääkeherkkyyksiä tutkiessa huomasimme, että kyseiset näytteet olivat selkeästi epäherkempiä suurimmalle osalle lääkkeistä kuin esimerkiksi aikaisemmin testatut blastikriisinäytteet. Kroonisen vaiheen näytteet muistuttivat lääkevasteprofiililtaan enemmänkin terveitä kontrolleja kuin aggressiivisempia blastikriisinäytteitä. Yllättävin havainto oli TKI-vasteiden lähes täysi puuttuminen kroonisen vaiheen näytteissä vaikka kliinisesti potilaat saivatkin vasteen. Testasimme erikseen TKI-vasteita varhaisen kehitysvaiheen sekä kypsyneissä KML-soluissa, mikä paljasti varhaisen vaiheen solujen olevan merkittävästi herkempiä TKI:lle kuin kypsyneiden. Tämä viittaa siihen, että KML-solujen kypsymistä ja sen myötä syntyvää lääkeherkkyyksien häviämistä on syytä tutkia tarkemmin uusien mahdollisien lääkekohteiden löytämiseksi.