Uusien immunoterapiakohteiden etsiminen hematologisten syöpien geneettisellä profiloinnilla ja lääkeseulonnalla
Olli Dufva
Hematology Research Unit Helsinki, Helsingin yliopisto
Syövän immunoterapia eli elimistön puolustusjärjestelmän aktivoiminen syöpäsolujen tuhoamiseksi on osoittautunut tehokkaaksi hoitomuodoksi useissa kiinteissä kasvaimissa. Näiden hoitomuotojen, erityisesti T-solujen toimintaa jarruttavia PD-1- ja CTLA-4-molekyylejä estävien vasta-aineiden tehokkuutta ei ole kuitenkaan laajalti tutkittu hematologisissa syövissä. Lisäksi hoitomuodoista hyötyy vain osa potilaista niissäkin taudeissa, joissa tehokkuus on osoitettu. Tämän tutkimuksen tavoitteena on löytää hematologisista syövistä potilasryhmiä, jotka voisivat saada vasteen immunologisille hoidoille ja toisaalta pyrkiä tehostamaan olemassa olevia hoitoja etsimällä näiden kanssa samansuuntaisesti toimivia lääkeaineita.
Immunologisille hoidoille soveltuvien potilaiden löytämiseksi hyödynnämme Merja Heinäniemen (Itä-Suomen yliopisto), Olli Lohen ja Matti Nykterin (Tampereen yliopisto) ryhmien koostamaa yli 9 000 hematologista syöpäpotilasta kattavaa aineistoa geenien ilmentymistasoista genominlaajuisesti. Tutkimme eroja immuunijärjestelmän aktiivisuuteen liittyvien geenien ilmentymisessä eri tautien ja potilaiden välillä ja pyrimme selvittämään näiden erojen taustalla olevia biologisia mekanismeja etsimällä yhteyksiä muiden geeniryhmien ilmentymiseen sekä kliiniseen tietoon. Lisäksi pyrimme ryhmittelemään potilaat geenien ilmentymisen perusteella immunologisiin alaluokkiin ja löytämään uusia immunoterapioiden lääkekohteita eri ryhmissä.
Olemassa olevia immunoterapioita tehostavien lääkeaineiden etsinnässä hyödynnämme yhteistyössä FIMM:n (Institute for Molecular Medicine Finland) kanssa lääkeseulontamenetelmää, joka sisältää yli 500 hyväksyttyä tai tutkimusvaiheessa olevaa lääkeainetta. Etsimme T-solujen aktiivisuuteen vaikuttavia lääkkeitä käyttämällä T-solujen aktivoituessa toimivien geenien säätelytekijöiden (NFAT, NF-kB, AP-1) toimintaa monitoroivia reportterisolumalleja. Lisäksi tutkimme lääkkeiden vaikutusta T-solujen sytokiinieritykseen sekä tappotoimintaan syöpäsoluja kohtaan käyttäen mm. melanoomasoluja tunnistavia potilassoluja sekä CD19-molekyyliä tunnistavan kimeerisen antigeenireseptorin sisältäviä T-soluja (CAR-T-solut).
Tutkimus tuottaa tietoa immunologisesti aktiivisista hematologisista potilasryhmistä ja auttaa tätä kautta paremmin kohdentamaan kliinisiä immunoterapiatutkimuksia lupaaviin potilasryhmiin. Immunologisia hoitoja tehostavien lääkkeiden järjestelmällinen seulonta mahdollistaa uusien lääkeyhdistelmien rationaalisen suunnittelun sekä hematologisissa syövissä että kiinteiden kasvainten hoidossa, kun immunoterapioista hyötyvää potilasjoukkoa pyritään laajentamaan ja vasteita pidentämään.