PNH on kliininen diagnoosi, joka tulee varmistaa osoittamalla GPI-ankkurimolekyylin puutos neutrofiilien, monosyyttien ja punasolujen virtaussytometrisella tutkimuksella. PNH-klooni voidaan todeta, jos GPI-ankkurimolekyylin puutos on osoitettavissa vähintään kahdessa eri solulinjassa.  Koska PNH-kloonin koko määräytyy neutrofiilien kloonikoon perusteella, on suositeltavaa tutkia ensi vaiheessa neutrofiilien ja monosyyttien GPI-ankkurimolekyylin puute. GPI-puutoksen osoittamiseen käytettävät vasta-aineet / väriaineet ovat vähintään seuraavat: neutrofiileista anti-CD24 ja FLAER (fluoresiinilla leimattu proaerolysiini) , monosyyteistä  anti-CD14 ja FLAER, punasoluista anti-CD59.  GPI-puutteisten solujen osuus ilmoitetaan prosentteina tutkittavasta solupopulaatiosta. Punasoluista ilmoitetaan erikseen tyyppi III:n solut (täydellinen GPI-puutos) ja tyyppi II:n solut (osittainen GPI-puutos).

 

Laboratoriokohtaiset tutkimusnimikkeet ja lähetysohjeet tulee tarkistaa ennen näytteenottoa. Tuloksista annetaan lausunto.

 

Esimerkki löydösten tulkinnasta:

• PNH-klooni voidaan todeta jos potilaalla vähintään kahdessa solulinjassa >1% GPI-puutteisia soluja. Kliinisten löydösten, luuydintutkimusten ja hemolyysimarkkeritutkimusten perusteella voidaan todeta onko kyseessä 1) Klassinen PNH 2) PNH  liittyneenä klonaaliseen verisairauteen tai 3) Subkliininen PNH.
• Seurattava tilanne (pieni PNH-klooni), jos GPI-puutteisia soluja on 0.1 – 1%
• Yksittäisiä GPI-puutteisia soluja, jos niitä on alle 0.1%
• Jos GPI-puutteisia soluja ei löydy, ilmoitetaan tutkimuksen herkkyys (25 / analysoitujen neutrofiilien määrä x100%).

 

Indikaatioita PNH-kloonin tutkimiselle:

-  Coombs negatiivinen hemolyyttinen anemia

-  hemoglobinuria, tummavirtsaisuus

-  aplastinen anemia 

-  pienen riskin  MDS

-  hematologin toteama epäselvä sytopenia

-  tromboosi epätavallisessa paikassa, mm. vatsan alueella, vaikeahoitoinen,

   tukostaipumustutkimuksissa (P-Trombot) ei selittävää, maligniteettiselvittelyt tehty 

 

Muut tutkimukset harkinnan ja tarpeen mukaan:

-  Luuytimen morfologia, tarvittaessa kromosomitutkimukset ja biopsia (potilailta, joilla pansytopenia)

-  TVK, retik, CRP, eGFR,, ALAT, AFOS, bil, LD, haptoglobiini, Mg, alb-Ca, pro-BNP, lipidit, gluk, transferriinisaturaatio,TfR, ferritiini ,TSH, T4v, hepatiittiserologia, HIV-va, U-kemseu, EPO, B12-TC2, E-folaatti

-  Hyytymistutkimukset (APTT, TT, Trombai, Fibr ja FiDD) ja tromboositaipumustutkimukset, P-Trombot; FII-D, FV-D, APCres, AT3, B2GPAbG, FVIII, KardAbG, LupusAK, PC, PS-AgV, TT ja Trombai)

-  EKG, THX-rtg

-  Vatsan ultraääni, sydämen ultraääni

 

Klassisessa PNH:ssa potilailla GPI-puutteisten (PNH-klooni) solujen osuus on yleensä yli 10%.  Taudinkuva voi ajan kuluessa muuttua, potilaalle voi seurannan aikana kehittyä luuytimen toimintahäiriö tai alkujaan luuytimentoimintahäiriöön liittyvä PNH voi muuttua klassiseksi PNH:ksi, johon liittyy hemolyysi.

Tämän suosituksen hoito- ja seurantakappaleet koskevat klassista PNH:ta.

 

Diagnoosin asettamisen jälkeen kaikille PNH-potilaille annetaan diagnoosi/hoitokortti (kansallinen hoitokortti on kehitteillä) ja tieto PNH-taudista kirjataan sairaskertomusjärjestelmän riskitietoihin (esim: Kohtauksittainen yöllinen hemoglobinuria, PNH. Merkittävä verisuonitukosten ja komplikaatioiden riski etenkin altistetilanteissa. Aina PNH-poliklinikan tai hematologin konsultaatio (konsultin/päiv puh.nro)). 

Potilaiden hoito on oireenmukaista; käytetään punasolujensiirtoja, foolihappo-, rauta- ja erytropoietiinisubstituutiota, immunosupressiivistaa hoitoa (steroidit, siklosporiini) ja antikoagulaatiota. Ainoa parantava hoito on allogeeninen  kantasolujensiirto, johon PNH-potilailla liittyy kuitenkin huomattava toimenpidemortaliteetti.

 

Antikoagulaatiohoito:

Tukoksen sairastaneilla antikoagulaatiohoito on pysyvä. Antikoagulaatiota tulee harkita kaikille potilaille, joilla on suuri PNH-klooni (>50%), etenkin jos potilaalla on runsaasti II-tyypin punasoluja tai todettu trombofilia.  Ensisijaisesti suositellaan varfariinia INR-tavoitteella 2-3 tai pienimolekyylistä hepariinia (LMWH) painonmukaisella hoitoannoksella. Aspiriinia 100mg x1 ja/tai pieniannoksista statiinia voi harkita (ei näyttöä). Toistaiseksi suoria antikoagulantteja ei suositella (ei näyttöä). Altistetilanteissa (esim. sairaalahoito, infektiot, immobilisaatio) tehokas lääkkeellinen (LMWH) profylaksi on aiheellinen.  

 

Anemian hoito:

Punasolusiirtoja pääsääntöisesti vain oireiseen anemiaan, mielellään vain yksi yksikkö kerrallaan. Mahdollista raudankertymistä monitoroidaan ja tarvittaessa harkitaan rautakelaatiohoitoa.

Rautaa annetaan raudanpuutteessa ja foolihappoa  (5mgx1) kaikille, joilla hemolyysia. Potilaat, joilla todetaan matala S-EPO taso (< 200 U/l), voivat hyötyä erytropoietiinista.

 

Ekulitsumabihoito:

Ekulitsumabi on PNH:n hoitoon tarkoitettu humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu C5-komplementtiproteiiniin ja estää komplementtikaskadin terminaalista aktivaatiota ja siten PNH-positiivisten punasolujen hajoamista. Ekulitsumabin on osoitettu tehokkaasti vähentävän hemolyysiä, anemiaa, punasolusiirtotarvetta sekä tukostapahtumia PNH-potilailla(12-14). 

Ekulitsumabi-hoidon aloituksen harkitsemisen kriteerit:

• PNH-diagnoosi ja aktiivinen hemolyysi
• Lisäksi vähintään yksi seuraavista:
  • Tromboosi  
  • Punasolusiirtotarve >6-8 yksikköä/vuosi
  • Hemolyysistä johtuva anemia: oireettomalla potilaalla Hb<70, oireisella Hb<100
  • Hemolyysistä tai tromboosista johtuva pulmonaalihypertensio tai keuhkojen vajaatoiminta: NYHA III
  • Hemolyysistä johtuva munuaisten vajatoiminta (GFR<60ml/min)
  • Sileälihasspasmi (esim nielemisvaikeus, vatsakivut, erektiohäiriöt)

 

Raskaus ja lapsivuodeaika (3kk)

 

Lääkehoidon aloituksen kontraindikaatiot (poissulkukriteerit):

• PNH-klooni <10%
• kliininen harkinta, jos tromb<30, neutr<0.5
• LD<1.5x normaalin yläraja
• hoitamaton N.meningitidis- tai muu bakteeri-infektio
• komplementin puutostila
• kantasolujensiirron jälkitila
• yliherkkyys ekulitsumabille tai sen ainesosille
• potilaan huono hoitomyöntyvyys

 

Ekulitsumabi annostellaan iv infuusiona: 600mg iv kerran viikossa x4, sitten viikosta 5 alkaen 900mg iv joka toinen viikko toistaiseksi.   

 

Meningokokki-infektioiden ehkäisy:

 

Ekulitsumabi estää komplementin terminaalista osatekijää (C5), joka on tärkeässä roolissa neisseria-infektioiden torjunnassa (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhae). Tämän vuoksi ekulitsumabia saavat potilaat on rokotettava meningokokkia vastaan.

Rokotteet annetaan ekulitsumabihoidon aloituksen yhteydessä. Tämä on tarpeen, koska immunisaatio voi aiheuttaa komplementin aktivaation ja laukaista PNH-paroksysmin lisäten komplikaatioiden, esim. tromboosin riskiä. Potilaan suojaamiseksi ennen rokotevastetta aloitetaan antibioottihoito (esim. V-penisilliiniä 1milj IU 1x2 tai penisilliniallergisille roksitromysiini 150mg 1x1) vähintään 2 viikon ajan. Rokotustodistus lähetetään lääkkeen toimittajalle.

Jatkuvaa peroraalista antibioottiprofylaksiaa koko ekulitsumabihoidon ajan käytetään joissain maissa (mm. Britanniassa) ja erityisesti silloin, jos potilas ei ole saanut rokotetta meningokokki B:tä vastaan.

Rokotteena käytetään nelivalenttista konjugoitua meningokokkirokotetta (Mencevax®, Nimenrix®, Menveo®), joka antaa suojan serotyyppejä A, C, W ja Y-vastaan. Tehosteannos uusitaan 3 vuoden välein. Lisäksi annetaan serotyyppiä B vastaan suojaava rokote (Bexsero® tai Trumenba®).

Ekulitsumabia saaville potilaille suositellaan kausi-influenssarokotetta vuosittain. Immunisaatiot suositellaan ajoitettaviksi heti ekulitsumabi-infuusion jälkeen tehokkaan komplementin eston turvaamiseksi.

Mikäli potilaalle nousee kuume ≥38C ja/tai yleistila heikkenee, hänen on syytä heti hakeutua hoitoarvioon päivystyspoliklinikalle. Potilasta hoitavan yksikön tulee tällöin konsultoida PNH-pkl:aa tai potilaan tuntevaa hematologia. Ekulitsumabihoidossa olevia potilaita neuvotaan pitämään aina mukanaan turvakorttia, jossa kerrotaan meningokokki-infektion ja muiden infektioiden lisääntyneestä riskistä.

Ekulitsumabi -hoidon jatkamisen arviointi:

Hoitoa jatketaan niin kauan kuin kliininen tila kohenee tai stabiloituu, oireet lievittyvät ja elämänlaatu paranee. Hoito lopetetaan, jos ei saada vastetta niihin oireisiin ja löydöksiin, joiden perusteella hoito aloitettiin, potilas ei ole hoitomyöntyväinen tai potilaalla todetaan vakava elinaikaa merkittävästi lyhentävä muu sairaus.

 

Raskaudenaikainen hoito

Raskaana olevilla PNH-potilailla on kohonnut komplikaatioriski (etenkin tukosriski) niin raskauden, synnytyksen kuin lapsivuodeaikana (15). Kansainvälisen käytännön mukaan raskaana olevat PNH-potilaat hoidetaan ekulitsumabilla toisesta trimesterista jatkaen vähintään 3kk postpartum (16). 

 

Akuutit tilanteet PNH potilailla:

 

PNH-tauti voi aktivoitua kaikissa akuuteissa tilanteissa mm. infektioissa ja leikkauksissa, jolloin komplikaatioriski kasvaa. Potilasta neuvotaan ottamaan herkästi yhteyttä omaan PNH-hoitoyksikköön. Hoitavien tahojen tulee konsultoida hematologia tai PNH-pkl:aa.

• Jos potilas joutuu sairaalahoitoon mistä tahansa syystä (leikkaus, infektio yms): aina hematologin tai PNH-pkl:n konsultaatio (huom. riskitiedot)
• Arvioidaan tarve ekulitsumabihoidon aloitukseen tai ylimääräiseen/aikaistettuun ekulitsumabiannokseen
• Arvioidaan lääkkeellisen tromboosiprofylaksin tarve  ellei potilaalla ole pysyvää antikoagulaatiohoitoa. 

Yleistä:

PNH:n taudinkuvaan kuuluu klassisesti triadi: krooninen suonensisäinen hemolyysi, verisuonitukostaipumus ja vaikeusasteeltaan vaihteleva luuytimen toimintahäiriö. PNH:n oireet ja kliininen taudinkuva vaihtelevat suuresti: osa potilaista on oireettomia ja toisilla oireet ovat vaikeasti arkielämää ja toimintakykyä rajoittavia. Keskimääräinen elinikä diagnoosista on noin 20 vuotta, mutta vaihtelee paljon (8).

 

1. Krooninen suonensisäinen hemolyysi

 

• Hemolyysin voimakkuus on yhteydessä PNH-kloonin kokoon sekä komplementin aktiivisuuteen.
  • osa potilaista on kroonisesta hemolyysistä huolimatta oireettomia, koska luuytimen hematopoieesi kompensoi hemolyysin
• Hemolyysiin liittyvät oireet:
  • yleinen uupumus (fatigue)
  • päänsärky
  • sileän lihaksen tonuksen toimintahäiriö (hemolyysissä vapautunut Hb sitoo typpioksidia, jonka puutteen oletetaan aiheuttavan oireet)
    • vatsa- ja/tai selkäkipu
    • pahoinvointi
    • nielemiskipu tai – vaikeus
    • erektiohäiriö

• Typpioksidin vajaus voi aiheuttaa myös pulmonaalihypertension
  • rasitushengenahdistus, heikentynyt rasituksensieto, synkope
• Hemolyysi kiihtyy mm. infektioiden, rokotusten, leikkausten ja vammojen yhteydessä
• Hemolyyttisen kriisin yhteydessä voi ilmaantua akuutti, usein korjaantuva munuaisten vajaatoiminta. Pitkäaikaisseurannassa jopa 64%:lla potilaista on todettu jonkinasteinen munuaisten vajaatoiminta (9).
• Laboratoriolöydökset:
  • hemolyysi:
    • negatiivinen suora Coombs
    • retikulosytoosi
    • koholla olevat LD ja bilirubiini (konjugoimaton)
    • matala haptoglobiini
  • anemia
  • hemoglobinuria
    • Hb:sta vapautunut rauta hilseilee munuaisen tubulussolujen mukana virtsaan hemosideriininä ja voimakkaan hemolyysin yhteydessä myös Hb pääsee virtsaan tehden virtsasta tummaa, lähes mustaa. (U-Hb, U-hemosideriini +)

 

2. Verisuonitukostaipumus

-   Tukoksia esiintyy eri tutkimusten mukaan 29-44%:lla potilaista (10)

-   Tukoksia voi olla sekä valtimoissa että laskimoissa
-   Tukoksia voi olla myös epätyypillisissä paikoissa: vatsan alueen laskimoissa,
     maksalaskimoissa (Budd-Chiari oireyhtymä) ja  aivojen laskimoissa
-   Suuri tautiklooni ja voimakas hemolyysi lisäävät tukosriskiä.
-   Laskimotukokset ovat tavallisin kuolinsyy PNH-potilailla (8)

 

3.  Luuytimen toimintahäiriö

-   Toimintahäiriön aste vaihtelee

-   Osalla potilaista tauti ilmenee pääasiassa sytopenioina

-   Taudinkuva voi muuttua ajan myötä aplastiseksi anemiaksi tai MDS:ksi, toisaalta

   osa potilaista voi parantua spontaanisti.

PNH  luokittelu taudinkuvan ja löydösten perusteella (1):

Klassinen PNH  ​

-   Suonensisäinen hemolyysi: retikulosytoosi, koholla olevat LD ja bilirubiini, matala haptoglobiini
-   Ei viitettä luuytimen klonaalisesta sairaudesta

PNH  liittyneenä klonaaliseen verisairauteen

-   Tavallisimmin aplastinen anemia, myelodysplastinen oireyhtymä
-   Muut myeloiset sairaudet

Subkliininen PNH

-   Potilaalla voidaan osoittaa PNH-klooni, mutta ei laboratoriokokein

    osoitettavaa hemolyysiä

Potilaan seurannassa pyritään arvioimaan paitsi PNH-taudin aktiivisuutta myös mahdollisia komplikaatioita ja niiden riskiä. 

 

PNH potilaiden seuranta 3-12kk välein:

LAB 3-12 kk välein	MUU Kliinisen harkinnan mukaan
TVK, retik K, Na, Krea, GFRe ALAT, AFOS, Bil LD haptoglobiini APTT, TT/INR, trombai, fibr, FVIII, FIDD ferritiini PNH-klooni 6-12kk välein	EKG THXrtg Vatsan ultraääni Sydämen ultraääni Punasolusiirtojen tarve

 

Jos PNH-kloonin  koko <1%, suositellaan kontrollia ainakin kertaalleen 6-12kk kuluttua. Jos klooni hävinnyt tai tilanne stabiili ja potilas oireeton, seuranta voidaan lopettaa.

 

Ekulitsumabihoitoa saavat:

LAB Alkuun 2-4 vko välein, sitten 3-6kk välein	MUU Aloitettaessa ja harkiten 1-2 kertaa vuodessa
TVK, retik K, Na, Krea, GFRe ALAT, AFOS, Bil LD haptoglobiini APTT, TT/INR, trombai, fibr, FVIII, FIDD ferritiini PNH-klooni 6-12kk välein	EKG THXrtg Vatsan ultraääni Sydämen ultraääni Punasolusiirtojen tarve Elämänlaatukysely (SF-36)

 

• Näytteenotto kannattaa ajoittaa juuri ennen ekulitsumabin antoa (minimivaikutus)
• LD laskee yleensä jo 1-2 infuusion jälkeen
• PNH-kloonin lisääntyminen punasoluissa on merkki tehoavasta hoidosta koska hemolyysi vähenee
• FiDD laskee

Kansainväliseen PNH-rekisteriin kerätään  potilaan kirjallisella suostumuksella tietoa PNH-potilaista. Tarkoituksena on saada epidemiologista tietoa taudin luonnollisesta kulusta. Rekisteri on avoinna kaikille PNH-tautia sairastaville potilaille hoidosta riippumatta. Alexion Pharmaceuticals tukee rekisteriä taloudellisesti, ja sitä monitoroi ICON clinical research. Lisäksi potilaat kutsutaan mukaan myös Suomen hematologiseen rekisteriin (FHRB).

 http://www.pnhregistry.com/ 

 (PNH-rekisterin kansallinen koordinaattori: anna-elina.armstrong(at)hus.fi)

 

(1) Parker C, Omine M, Richards S, Nishimura J, Bessler M, Ware R, et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005 Dec 1;106(12):3699-3709.

(2) Hill A. The incidence and prevalence of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) and survival of patients in Yorkshire. Blood 2006;108a:Abstract 985.

(3) Pillemer L, Blum L, Lepow IH, Ross OA, Todd EW, Wardlaw AC. The properdin system and immunity. I. Demonstration and isolation of a new serum protein, properdin, and its role in immune phenomena. Science 1954 Aug 20;120(3112):279-285.

(4) Pangburn MK, Schreiber RD, Muller-Eberhard HJ. Deficiency of an erythrocyte membrane protein with complement regulatory activity in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Proc Natl Acad Sci U S A 1983 Sep;80(17):5430-5434.

(5) Holguin MH, Fredrick LR, Bernshaw NJ, Wilcox LA, Parker CJ. Isolation and characterization of a membrane protein from normal human erythrocytes that inhibits reactive lysis of the erythrocytes of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. J Clin Invest 1989 Jul;84(1):7-17.

(6) Nicholson-Weller A, March JP, Rosenfeld SI, Austen KF. Affected erythrocytes of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria are deficient in the complement regulatory protein, decay accelerating factor. Proc Natl Acad Sci U S A 1983 Aug;80(16):5066-5070.

(7) Takeda J, Miyata T, Kawagoe K, Iida Y, Endo Y, Fujita T, et al. Deficiency of the GPI anchor caused by a somatic mutation of the PIG-A gene in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cell 1993 May 21;73(4):703-711.

(8) de Latour RP, Mary JY, Salanoubat C, Terriou L, Etienne G, Mohty M, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history of disease subcategories. Blood 2008 Oct 15;112(8):3099-3106.

(9) Hillmen P et al ; High incidence of progression to chronic renal insufficiency in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2007, 110, 3678

(10) Hill A, Kelly RJ, Hillmen P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2013 Jun 20;121(25):4985-96; quiz 5105.

(11) Borowitz MJ, Craig FE, Digiuseppe JA, Illingworth AJ, Rosse W, Sutherland DR, et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom 2010 Jul;78(4):211-230.

(12) Hillmen P, Hall C, Marsh JC, Elebute M, Bombara MP, Petro BE, et al. Effect of eculizumab on hemolysis and transfusion requirements in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2004 Feb 5;350(6):552-559.

(13) Hillmen P, Muus P, Duhrsen U, Risitano AM, Schubert J, Luzzatto L, et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2007 Dec 1;110(12):4123-4128.

(14) Brodsky RA, Young NS, Antonioli E, Risitano AM, Schrezenmeier H, Schubert J, et al. Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2008 Feb 15;111(4):1840-1847.

(15) Kelly R, Arnold L, Richards S, Hill A, Bomken C, Hanley J, et al. The management of pregnancy in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria on long term eculizumab. Br J Haematol 2010 May;149(3):446-450.

(16) Kelly RJ, Hochsmann B, Szer J, Kulasekararaj A, de Guibert S, Roth A, et al. Eculizumab in Pregnant Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med 2015 Sep 10;373(11):1032-1039.

Kimmo Porkka, Riitta Lassila, Kari Remes, Eeva-Riitta Savolainen (toim.), Veritaudit 4., uudistettu painos, Duodecim 2015

 

Canadian immunization guide http://healthycanadians.gc.ca/publications/healthy-living-vie-saine/4-ca...

 

ACIP CDC https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6441a3.htm

 

http://www.pnhleeds.co.uk/

 

Terveyden ja hyvinvoinnin laitos https://www.thl.fi/fi/web/rokottaminen

 

Suomen PNH-ryhmä

Elina Armstrong (pj), Hanna Jarva, Eva-Stina Korkama (siht), Minna Lehto, Seppo Meri, Tarja-Terttu Pelliniemi, Eira Poikonen, Jonna Salonen, Marjatta Sinisalo sekä Marjaana Säily

 

Kiitämme osastonylilääkäri, dosentti Veli-Jukka Anttilaa HUSin infektiosairauksien klinikasta arvokkaista kommenteista ja konsultaatioavusta.