Hoito

Hoidon tavoitteeseen vaikuttaa mm. potilaan kunto ja oletettavissa oleva KLL:sta riippumaton eliniän ennuste. Hyväkuntoisilla (Fit) potilailla hoidon tavoite on täydellinen remissio, jonka on todettu parantavan tautivapaata aikaa ja kokonaiselinaikaa. Huonompikuntoisilla ja iäkkäillä (Slow go) tyydytään oirekontrolliin ja pyritään estämään taudin eteneminen. Hyvin haurailla potilailla tyydytään hyvään oireenmukaiseen hoitoon.

Ennen hoidon aloitusta on tärkeää arvioida potilaan kokonaistilannetta ja kykyä sietää immuno- ja myelosuppressiivista hoitoa. Potilaaseen liittyviä hoidonvalintaan vaikuttavia tekijöitä ovat mm. fyysinen suorituskyky, toimintakyky, ikä, liitännäissairaudet ja niiden hoitoon käytettävät lääkkeet. Myös valittavaan lääkitykseen liittyvät haitta- ja yhteisvaikutukset, potilaan oma mielipide ja valmius sitoutua valittavaan hoitoon on huomioitava hoitoa suunniteltaessa. Jatkuvaksi tarkoitettu lääkehoito keskeytetään / vaihdetaan toiseen taudin edetessä hoidon aikana tai jos hoitoon liittyy hallitsemattomia tai vakavia haittavaikutuksia.

Tärkeimpänä tautiin liittyvänä hoidon valintaan vaikuttavana geneettisenä tekijänä on mahdollinen TP53- geenin toiminnanvajaus (Del(17p) tai TP53 -mutaatio). Myös IGHV-geenin mutaatiostatus vaikuttaa hoidonvalintaan, sillä ei-mutatoituneen tautimuodon on todettu vastaavan huonommin kemoimmunoterapialle, myös ilman todettua TP53-geenin toiminnanvajetta. Vastaavasti mutatoituneessa tautimuodossa ilman TP53-geenin toiminnanvajeeseen johtavia muutoksia voidaan kemoimmunoterapialla saavuttaa pitkäkestoisia remissioita. Kemoimmunoterapiaa ei näissä korkeamman riskin taudeissa suositella, mikäli muita hoitovaihtoehtoja on käytettävissä (korvattavuus). 

Arvioi aina, soveltuuko potilas meneillään oleviin hoitotutkimuksiin. Alla listattuna niitä hoitovaihtoehtoja annosteluohjeineen, joilla päivityshetkellä KELA-korvattavuus. Listauksen järjestys ryhmien sisällä ei välttämättä ole ensisijaisuusjärjestys, sillä hoidon valinta tapahtuu lopulta yksilöllisesti kaikki em. asiat huomioiden.

Hyväkuntoisten (fit) hoito

 

Ensilinjan hoito hyväkuntoisille potilaille, joilla ei ole todettu del 17p/TP53mut

Kemoimmunoterapiavaihtoehdot:

FCR

• rituksimabi C1D0: 375 mg/m² , C2-6D1: 500mg/m² iv
• fludarabiini C1-6D1-5: 30 mg/m² po 
• syklofosfamidi C1-6D1-5: 200 mg/m² po 

vaihtoehtoisesti

• rituksimabi C1D0: 375 mg/m² iv , C2-6D1: 500mg/m² iv 
• fludarabiini C1-6D1-3: 40 mg/m² po 
• syklofosfamidi C1-6D1-3: 250 mg/m² po 

harvoin erityistilanteissa (FC i.v.)

• rituksimabi C1D0: 375 mg/m2 iv , C2-6D1: 500mg/m2 iv 
• fludarabiini C1-6D1-3: 25 mg/m2 iv 
• syklofosfamidi C1-6D1-3: 250 mg/m2 iv 

Syklin pituus 28 päivää. Tavoitteena on kuusi hoitosykliä.

AIHA on vasta-aihe fludarabiinille (Coombs positiivisuuden lisäksi merkkejä hemolyysistä). Seuraa hemolyysikokeita hoitojen aikana. Fludarabiinin takia verituotteet annetaan sädetettyinä.

 

Yli 65-vuotiaille hyväkuntoisille potilaille suositellaan BR-hoitoa, koska FCR-hoidon toksisuus on huomattava tässä ikäryhmässä. Tämän lisäksi se on suositeltavampi potilaille, joilla on munuaisten vajaatoimintaa (Krea-Cl on alle 60 ml/min).

Bendamustiini + rituksimabi (BR)

• rituksimabi  
  • C1D0: 375 mg/m² iv
  • C2-6D1: 500 mg/m² iv 
• bendamustiini
  • ​C1-6D1-2: 90 mg/m² iv 

Syklin pituus 28 päivää. Tavoitteena kuusi hoitosykliä.

 

Kemovapaat vaihtoehdot:

Obinututsumabi + venetoklaksi 

(Huom! Tutkimusnäyttö toistaiseksi vain unfit-potilasryhmässä)

• obinututsumabi
  • C1: D1 100 mg i.v. ja D2 900 mg i.v. 
  • C1D8 ja D15: 1000 mg i.v. 
  • C2-6D1: 1000 mg i.v. 
• venetoklaksi
  • C1D22 - C2D28: annostitraus  (20 mg - 50 mg - 100 mg - 200 mg - 400 mg)
  • C3-12: 400 mg x1 p.o.
  • 12 hoitojakson määräaikainen hoito

Syklin pituus 28 päivää. Tuumorilyysioireyhtymän ehkäisytoimet valmisteyhteenvedon ohjeen mukaisesti

 

Ensilinjan hoito hyväkuntoisille potilaille, joilla on todettu del 17p/TP53mut

 

Ibrutinibi 

• Ibrutinibi
  • 420 mg x1 p.o. 
  • jatkuva hoito

Huomioi lisääntynyt riski vuotohäiriöihin ja rytmihäiriöihin sekä mahdollinen verenpaineen nousu

 

Obinututsumabi + venetoklaksi 

• obinututsumabi 
  • C1: D1 100 mg i.v. ja D2 900 mg i.v. 
  • C1D8 ja D15: 1000 mg i.v. 
  • C2-6D1: 1000 mg i.v. 
• venetoklaksi
  • C1D22 - C2D28: annostitraus  (20 mg - 50 mg - 100 mg - 200 mg - 400 mg) 5 viikkoa
  • C3-12: 400 mg x1 p.o.
  • 12 hoitojakson määräaikainen hoito

Syklin pituus 28 päivää. Tuumorilyysioireyhtymän ehkäisytoimet valmisteyhteenvedon ohjeen mukaisesti

 

Venetoklaksi

• annostitraus 20 mg - 50 mg - 100 mg - 200 mg - 400mg x1 p.o. valmisteyhteenvedon ohjeen mukaisesti 
• jatkuva hoito
• jos B-solureseptoriestäjähoito ei sovellu tai se on epäonnistunut

Huomioi tuumorilyysioireyhtymän ehkäisy, ks.valmisteyhteenveto

 

Idelalisibi + rituksimabi

• idelalisibi
  • ​150 mg x2 p.o
  • jatkuva hoito
• rituksimabi
  • 1.infuusio 375 mg/m²
  • 500 mg/m² iv joka 2.viikko (4 infuusiota)
  • 500 mg/m² iv joka 4.viikko (3 infuusiota)

Ks. idelalisibin valmisteyhteenvedosta infektioprofylaksia ja muut seurantaohjeet sekä toimintaohjeet haittavaikutustilanteissa..

 

Relapoituneen/refraktaarin KLL:n hoito

Edellinen hoito voidaan uusia, mikäli ensilinjan hoidolla saavutettiin yli 3 vuoden kestoinen remissio. Ellei potilaalla ole jo aiemmin tiedossa olevaa TP53-geenin dysfunktiota, suositellaan tutkittavaksi uudelleen verestä FISH-tutkimus (ja B-TP53-D). Mikäli edellisen hoidon päättymisestä on alle 3 vuotta tai kyseessä on refraktaari KLL, hoitoa vaihdetaan. Katso myös kappale Kantasolujensiirto.

 

Ibrutinibi

• 420 mg x1 p.o.
• jatkuva hoito

Huomioi lisääntynyt riski vuoto- ja rytmihäiriöihin sekä mahdollinen verenpaineen nousu

 

Venetoklaksi + rituksimabi

• venetoklaksin
  • annostitraus 400 mg:aan x1 ja tuumorilyysioireyhtymän ehkäisy kuten venetoklaksi-monoterapiassa
  • ​2 vuoden määräaikainen hoito
• rituksimabi
  • 4 viikon välein aloitetaan vasta venetoklaksin annosnostovaiheen päätyttyä kun potilas käyttänyt 7 vrk:n ajan annosta 400 mg x1
  • 1. infuusio 375 mg/m² i.v.
  • 2.-6. infuusio 500 mg/m² i.v.

 

Venetoklaksi 

• annostitraus 400 mg:aan x1 p.o. valmisteyhteenvedon ohjeen mukaisesti
• jatkuva hoito
• jos B-solureseptoriestäjähoito ei sovellu tai se on epäonnistunut

Huomioi tuumorilyysioireyhtymän ehkäisy, ks. valmisteyhteenveto

 

Idelalisibi + rituksimabi

• idelalisibi
  • 150 mg x2 p.o.
  • jatkuva hoito
• rituksimabi
  • 1.infuusio 375 mg/m²
  • 500 mg/m² iv joka 2.viikko (4 infuusiota)
  • 500 mg/m² iv joka 4.viikko (3 infuusiota)

Ks. idelalisibin valmisteyhteenvedosta infektioprofylaksia ja muut seurantaohjeet sekä toimintaohjeet haittavaikutustilanteissa.

 

Arvioi soveltuuko potilas meneillään oleviin hoitotutkimuksiin.

 

Kirjallisuutta:

Bouvet E, Borel C, Obéric L, Compaci G, Bruno Cazin B,  A-S, Guy Laurent G, Ysebaert L. Impact of dose intensity on outcome of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen given in the first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. Haematologica 2013;98:65-70.

Byrd J, Furman R, Coutre S, Flinn I, Burger J, Kristie A. Blum K, Grant B, Sharman J, Coleman M, Wierda W, Jones J, Zhao W, Heerema N, Johnson A, Sukbuntherng J, Chang B, Clow F, Hedrick E, Buggy J, James D, O'Brien S. Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Eng J Med NEJM 2014;369:32-42.

Eichhorst B, Fink A-M, Busch R, Lange E, Köppler H, Kiehl M, Sökler M, Schlag R, Vehling-Kaiser U, Köchling G, Plöger C, Gregor M, Plesner T,  Trneny M, Fischer K, Döhner H, Kneba M, Wendtner C, Klapper W, Kreuzer K-A, Stilgenbauer S, Böttcher S, Hallek M. Chemoimmunotherapy With Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Versus Bendamustine and Rituximab (BR) In Previously Untreated and Physically Fit Patients (pts) With Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results Of a Planned Interim Analysis Of The CLL10 Trial, An International, Randomized Study Of The German CLL Study Group (GCLLSG). Proc ASH 2014; Abstract 19.

Fischer K,  Bahlo J, Fink AM,  Goede V, Herling CD, Cramer P, Langerbeins P, von Tresckow J,  Engelke A,  Maurer C,  Kovacs G, Herling M, Tausch E,  Kreuzer K-A,  Eichhorst B,  B ¨ottcher S,  Seymour JF, Ghia P, Marlton P,  Kneba M,  Wendtner C-M,  D ¨ohner H,  Stilgenbauer S and Mic Hallek M. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood 2016;127:208-215

Furman R, Sharman J, Coutre S, Cheson B, Pagel J, Hillmen P, Barrientos J, Zelenetz A, Kipps T, Flinn I, Ghia P, Eradat H, Ervin T, Lamanna N, Coiffier B, Pettitt A, Ma S, Stilgenbauer S, Cramer P, Aiello M, Johnson D, Miller L, Li D, Jahn T, Dansey R, Hallek M, O'Brien S. Idelalisib and Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Eng J Med 2014;370:997-1007.

Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, Oscier DG, Stevenson FK. Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999;94:1848-1854

Hallek M, Cheson B, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Guillaume Dighiero G, Hartmut Döhner H, Peter Hillmen P,  Keating M, Montserrat E,  Rai K, Kipps T. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute–Working Group 1996 guidelines. Blood 2008;12:5446-5456.

Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink A, Busch R, Mayer J, Hensel M, Hopfinger G, Hess G, von Grünhagen U, Bergmann M, Catalano J, Zinzani P, Caligaris-Cappio F, Seymour J, Berrebi A, Jäger U, Cazin B, Trneny M, Westermann A, Wendtner C, Eichhorst B,  Staib P, Bühler A, Winkler S, Zenz T, Böttcher S,Ritgen M, Mendila M, Kneba M, Döhner H, Stilgenbauer S, on behalf of an international group of investigators and the German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study Group. Addition of rituximab to fl udarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010;376:1164-1174.

Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Döhner H, Hillmen P, Keating M, Montserrat E, Chiorazzi N, Stilgenbauer S. Rai KR, Byrd JC, Eichhorst B, O´Brien S, Robak T, Seymor JF, Kipps TJ. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018;131(25):2745-2760.

Kater AP, Seymour JF, Hillmen P, Eichhorst B, Langerak AW, Owen C, Verdugo M, Wu J, Punnoose EA, Jiang Y, Wang J, Boyer M, Humphrey K, Mobasher M, and Kipps TJ. Fixed Duration of Venetoclax-Rituximab in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia Eradicates Minimal Residual Disease and Prolongs Survival: Post-Treatment Follow-Up of the MURANO Phase III Study
J Clin Oncol 2019 37:4, 269-277

Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, Hillmen P et al. Venetoclax-Rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. NEJM 2018; 378:1107-1120

Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D, Bühler A,  Schlenk R F, Groner S, Busch R, Hensel M, Dührsen U, Finke J,  Dreger P, Jäger U, Lengfelder E, Hohloch K, Söling U, Schlag R, Kneba M, Hallek M, Döhner H. Subcutaneous Alemtuzumab in Fludarabine-Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical Results and Prognostic Marker Analyses From the CLL2H Study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group.  J Clin Oncol 2009;24:3994-4001.

 
 

 

Slow go 

1.linjan hoito, joilla ei ole todettu del 17p/TP53mut

 

Obinututsumabi + klorambusiili 

• obinututsumabi
  • C1: D1 100 mg, D2 900 mg,
  • C1D8  ja D15: 1000 mg iv
  • C2-6D1: 1000 mg iv
  • varauduttava infuusioreaktioihin, kts. esilääkitys valmisteyhteenvedosta
• klorambusiili  
  • C1-6D1 ja D15: 0.5 mg/kg p.o.

Sykli 28 vrk

 

Obinututsumabi + venetoklaksi (Obi-Ven)

• obinututsumabi 
  • C1: D1 100 mg i.v. ja D2 900 mg i.v. 
  • C1D8 ja D15: 1000 mg i.v. 
  • C2-6D1: 1000 mg i.v. 
• venetoklaksi
  • C1D22 - C2D28: annostitraus  (20 mg - 50 mg - 100 mg - 200 mg - 400 mg) 5 viikkoa
  • C3-12: 400 mg x1 p.o.
  • 12 hoitojakson määräaikainen hoito

Syklin pituus 28 päivää. Tuumorilyysioireyhtymän ehkäisytoimet valmisteyhteenvedon ohjeen mukaisesti

 

Rituksimabi + bendamustiini

• rituksimabi 
  • C1D0: 375 mg/m² iv,
  • C2-6D1: 500 mg/m² iv 
• bendamustiini 
  • C1-6D1-2: 70 - 90 mg/m² iv 

Sykli 28 vrk

 

Rituksimabi + klorambusiili 

(vaihtoehtoinen annostelu suluissa; useita erilaisia annosohjeita)

• rituksimabi
  • C3D1: 375 mg/m2 iv pv, C4-8D1:500 mg/m2 iv (tai C1D1 375 mg/m² ja C2-6D1 500 mg/m²)
• klorambusiili
  • C1-6D1-7: 8 mg/m² (tai C1-6D1-7:10mg/m²)

Sykli 28 vrk

 

 

1. linjan hoito, joilla on 17p –deleetio/TP53 -mut

 

Ibrutinibi

•  ibrutinibi
  • 420 mg x1 p.o.
  • jatkuva hoito

Huomioi lisääntynyt riski vuotohäiriöihin sekä rytmihäiriöihin sekä mahdollinen verenpaineen nousu

 

Obinututsumabi + venetoklaksi 

• obinututsumabi 
  • C1: D1 100 mg i.v. ja D2 900 mg i.v. 
  • C1D8 ja D15: 1000 mg i.v. 
  • C2-6D1: 1000 mg i.v. 
• venetoklaksi
  • C1D22 - C2D28: annostitraus  (20 mg - 50 mg - 100 mg - 200 mg - 400 mg) 5 viikkoa
  • C3-12: 400 mg x1 p.o.
  • 12 hoitojakson määräaikainen hoito

Syklin pituus 28 päivää. Tuumorilyysioireyhtymän ehkäisytoimet valmisteyhteenvedon ohjeen mukaisesti

 

Venetoklaksi 

• annostitraus 400 mg:aan x1 p.o. valmisteyhteenvedon ohjeen mukaisesti
• jatkuva hoito
• jos B-solureseptoriestäjähoito ei sovellu tai se on epäonnistunut

Huomioi tuumorilyysioireyhtymän ehkäisy, ks. valmisteyhteenveto

 

Idelalisibi + rituksimabi

• idelalisibi
  • ​150 mg x2 p.o. 
  • jatkuva hoito
• rituksimabi
  • 1.infuusio 375 mg/m²
  • 500 mg/m² joka 2.viikko (4 infuusiota)
  • 500 mg/m² joka 4.viikko (3 infuusiota)

Kts.idelalisibin valmisteyhteenvedosta tarvittava infektioprofylaksia ja muut seurantaohjeet sekä toimintaohjeet haittavaikutustilanteissa.

 

Relapsin hoito

• hoitovaste kestänyt yli 3 vuotta: edellinen hoito voidaan uusia
• hoitovaste kestänyt alle 3 vuotta: hoidon vaihto
• FCR-hoitojen toistamista ei kuitenkaan suositella kumulatiivisiin annoksiin liittyvän lisääntyneen MDS-riskin vuoksi

   

Ibrutinibi

•  Ibrutinibi
  • 420 mg x1 p.o.
  •  jatkuva hoito

 Huomioi lisääntynyt riski vuotohäiriöihin sekä rytmihäiriöihin sekä mahdollinen verenpaineen nousu

 

Rituksimabi + Venetoklaksi ​

• venetoklaksi

  • annostitraus 400 mg:aan x1 ja tuumorilyysioireyhtymän ehkäisy kuten venetoklaksi-monoterapiassa

• rituksimabi 

  • aloitetaan vasta venetoklaksin annosnostovaiheen päätyttyä kun potilas käyttänyt 7 vrk:n ajan annosta 400 mg x1

  • C2D8: 1. infuusio 375 mg/m² i.v.

  • 2.-6. infuusio 500 mg/m² i.v., 4 viikon välein

 

Venetoklaksi 

• annostitraus 400 mg:aan x1 p.o. valmisteyhteenvedon ohjeen mukaisesti
• jatkuva hoito
• jos B-solureseptoriestäjähoito ei sovellu tai se on epäonnistunut

Huomioi tuumorilyysioireyhtymän ehkäisy, ks. valmisteyhteenveto

 

Idelalisibi + rituksimabi

• idelalisibi
  • 150 mg x2 p.o. 
  • jatkuva hoito
• rituksimabi
  • 1.infuusio 375 mg/m²
  • 500 mg/m² joka 2.viikko (4 infuusiota)
  • 500 mg/m² joka 4.viikko (3 infuusiota)

Kts.idelalisibin valmisteyhteenvedosta infektioprofylaksia ja muut seurantaohjeet sekä toimintaohjeet haittavaikutustilanteissa.

 

Kirjallisuutta:

Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, Flinn IW, Burger JA, Blum KA, Grant B, Sharman JP, Coleman M, Wierda WG, Jones JA, Zhao W, Heerema NA, Johnson AJ, Sukbuntherng J, Chang BY, Clow F, Hedrick E, Buggy JJ, James DF, O´Brien S. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2013;369:32-42.

Cortelezzi A, Sciume M, Liberati AM, Vincenti D, Cuneo A, Reda G, Laurenti L, Zaja F, Marasca R, Chiarenza A, Gritti G, Orsucci L, Storti S, Angelucci E, Cascavilla N, Gobbi M, Mauro FR, Morabito F, Fabris S, Piciocchi A, Vignetti M, Neri A, Rossi D, Giannarelli D, Guarini A, Foa R. Bendamustine in combination with Ofatumumab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: a GIMEMA Multicenter Phase II Trial. Leukemia 2014;28:642-8.

Fischer K, Cramer P, Busch R, Böttcher S, Bahlo J, Schubert J, Pfluger K, Schott S, Goede V, Isfort S, von Tresckow J, Fink A-M, Buhler A, Winkler D, Kreuzer K-A, Staib P, Ritgen M, Kneba M, Dohner H, Eichhorst BF, Hallek M, Stilgenbauer S, Wendtner C-M. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: A multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2012;30:3209-16.

Fischer K, Cramer P, Busch R, Stilgenbauer S, Bahlo J, Schweighofer CD, Bottcher S, Staib P, Kiehl M, Eckart MJ, Kranz G, Goede V, Elter T, Buhler A, Winkler D, Kneba M, Dohner H, Eichhorst BF, Hallek M, Wendtner C-M. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: A multicenter phase II trial of German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2011;29:3559-66.

Fischer K, Othman A, Bahlo J, Fink A-M, Tandon M, Dixon M, Robrecht S, Warburton S, Humhrey K, Samoylova O, Liberati A, Pinilla-Ibarz J, et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med 2019; 380:2225-2236

Foa R, Del Giudice I, Cuneo A, Del Poeta G, Ciolli S, Di Raimondo F, Lauria F, Cencini E, Matteo Rigolin G, Cortelezzi A, Nobile F, Callea V, Brugiatelli M, Massaia M, Molica S, Trentin L, Rizzi R, Specchia G, Di Serio F, Orsucci L, Ambrosetti A, Montillo M, Luigi Zinzani P, Ferrara F, Morabito F, Angela Mura M, Soriani S, Peragine N, Tavolaro S, Bonina S, Marinelli M, Stefania De Propris M, Della Starza I, Piciocchi A, Alietti A, Runggaldier EJ, Gamba E, Romana Mauro F, Chiaretti S, Guarini A. Chlorambucil plus rituximab with or without maintenance rituximab as first-line treatment for elderly chronic lymphocytic leukemia patients. Am J Hematol 2014 Jan 11. doi:10.1002/ajh.23668 [Epud ahead of print].

Foon KA, Boyiadzis M, Land SR, Marks S, Raptis A, Pietragallo L, Meisner D, Laman A, Sulecki M, Butchko A, Schaefer P, Lenzer D, Tarhini A. Chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine and cyclophosphamide and high dose rituximab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009;27:498-503.

Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, Cheson BD, Pagel JM, Hillmen P, Barrientos JC, Zelenetz AD, Kipps TJ, Flinn I, Ghia P, Eradat H, Ervin T, Lamanna N, Coiffier B, Pettitt AR, Ma S, Stilgenbauer S, Cramer P, Aiello M, Johnson DM, Miller LL, Li D, Jahn TM, Dansey RD, Hallek M, O´Brien SM. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2014;370:997-1007.

Goede V, Fischer K, Busch R, Engelke A, Eichhorst B, Wendtner CM, Chagorova T, de la Serna J, Dilhuydy MS, Illmer T, Opat S, Owen CJ, Samoylova O, Kreuzer KA, Stilgenbauer S, Döhner H, Langerak AW, Ritgen M, Kneba M, Asikanius E, Humphrey K, Wenger M, Hallek M. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2014;370:1101-10.

Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2013 Update on diagnosis, risk stratification and treatment. Am J Hematol 2015;90:446-60.

Hillmen P, Robak T, Janssens A, Babu KG, Kloczko J, Grosicki S, Doubek M, Panagiotidis P, Kimby E, Schuh A, Pettitt AR, Boyd T, Montillo M, Gupta IV, Wright O, Dixon I, Carey JL, Chang CN, Lisby S, McKeown A, Offner F; COMPLEMENT 1 Study Investigators. Chlorambucil plus ofatumumab versus chlorambucil alone in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia (COMPLEMENT 1): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet 2015;385:1873-83.

O´Brien S, Furman RR, Coutre SE, Sharman JP, Burger JA, Blum KA, Grant B, Richards DA, Coleman M, Wierda WG, Jones JA, Zhao W, Heerema NA, Johnson AJ, Izumi R, Hamdy A, Chang BY, Graef T, Clow F, Buggy JJ, James DF, Byrd JC. Ibrutinib as initial therapy for elderly patients with chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma: an open-label, multicentre, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol 2014;15:48-58.

Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, Stilgenbauer S, Williams CD, Hellmann A, Robak T, Furman RR, Hillmen P, Trneny M, Dyer MJ, Padmanabhan S, Piotrowska M, Kozak T, Chan G, Davis R, Losic N, Wilms J, Russell CA, Osterborg A; Hx-CD20-406 Study Investigators. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010;28:1749-55.

 

Kansainvälisiä hoitosuosituksia:

Saksa 2020: Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) — Onkopedia

Ruotsi 2020: Nationellt vårdprogram Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) (cancercentrum.se)

ESMO 2020: Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up (annalsofoncology.org) 

NCCN 2019: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx

BSH 2018: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/bjh.15460

iwCLL 2018: https://doi.org/10.1182/blood-2017-09-806398