Lääkityksen tauotus ja annoksen lasku pitkäaikaishoidossa

Nykytietämyksen mukaan tyrosiinikinaasinestäjälääkitys ei ole parantava hoitomuoto ja lääkityksen käyttöä tulee lähtökohtaisesti jatkaa koko elämän ajan. Lääkityksen tauotusta on kuitenkin tutkittu jo yli kymmenen vuoden ajan. 

Ensimmäiset raportit ovat tulleet ranskalaisilta tutkijoilta. Ensimmäisessä tutkimusasetelmassa noin puolet potilaista, jotka olivat saaneet täydellisen molekyyligeneettisen vasteen (CMR) imatinibille ja olleet PCR-negatiivisia vähintään 2 vuoden ajan, kykenivät lopettamaan lääkkeen käytön ilman, että tauti ilmaantui näkyviin. STIM (Mahon et al, Lancet Oncol 2010). Näiden potilaiden osuus kaikista KML-potilaista on kuitenkin hyvin pieni (<10%).

Tauotuskokeilun edellytysten keventäminen ja korkeamman tautimäärän salliminen seurannassa ovat mahdollistaneet tauotuksen kokeilemisen laajemmalle potilasjoukolle. MR4- tasoisen vasteen saavuttaminen on mahdollista 40-60%:lle potilaista.

Suurimman tauotusta tutkineen kansainvälisen tutkimuksen tulokset on raportoitu toukokuussa 2018. EURO-SKI (Saussele et al, Lancet Oncol 2018). Raportin mukaan 24kk kohdalla MMR- vasteessa oli edelleen ilman lääkitystä 50% analysoiduista 755 tutkittavasta. Suomesta tutkimukseen osallistui 28 tutkittavaa.  Lähinnä pohjoismaisista potilaista koostuneessa jatkoseurannassa tutkittavia seurattiin aina 6 vuoteen asti. Tärkein havainto oli, että 36kk kohdalla MR4-vasteessa säilyneistä vain 1/99 joutui aloittamaan lääkityksen uudelleen seurantavälillä 36-72kk. <MR4-vasteessa olleista lääkitys alkoi uudelleen 11/12 tutkittavalla. Tämän perusteella seurantaa on mahdollista harventaa 3v jälkeen 4kk välein tapahtuvaksi niillä, jotka ovat vähintään MR4-vasteessa. 6 vuoden jälkeen seurantaväli voi jo olla 6kk. 

Tauotuskokeilun toteutus

Tauotuskokeilun suositeltavat edellytykset perustuen EURO-SKI- tutkimuksen tuloksiin:

1. Kroonisen vaiheen KML, lääkevaihto sallittu intoleranssin takia
2. Riittävä TKE-hoidon kesto (imatinibi 5-6v, nilotinibi 4v)
3. Stabiili hoitovaste edeltävän vuoden ajan vähintään MR4 (3 mittausta)

Seuranta tauotuskokeilun aikana EURO-SKI- protokollan mukaisesti:

1. TVK+ veren PCR x1/kk ensimmäisen kuuden kuukauden ajan
2. TVK+ veren PCR 6vkon välein seuraavat 6kk
3. TVK+ veren PCR 3kk välein 2. ja 3. vuosi ja sitten 3-4x/ vuosi pysyvästi

Lääkityksen uudelleenaloituksen raja on 0.1%(IS) eli tautimäärän säilyessä tämän tason alapuolella, voi lääketauko jatkua. Tiheämpi PCR-seuranta voi olla paikallaan 12kk jälkeen, jos tulostaso on lähellä 0.1% tasoa. Rajan ylittyessä aloitetaan aiempi lääkitys aiemmalla annostuksella uudelleen ja seuranta PCR:n osalta 3kk välein, kunnes MR4-vaste uudelleen saavutettu.

Tauotukseen on liittynyt lihas ja nivelkipuja, joiden ajatellaan johtuvan lääkityksen aikana estettynä olleinen tyrosiinikinaasikohteiden elpymisestä. Oireet ovat tyypillisesti ilmaantuneet muutaman viikon- 2kk aikana tauotuksesta ja kestäneet viikkoja ja jopa kuukausia. Verikokeissa ei ole nähty mitään immunologiseen aktiivisuuteen viittaavaa. Hoitona on käytetty NSAID ja lyhyitä kortisonikuureja tarvittaessa.

Lääkeannoksen alentaminen pitkäaikaishoidossa

Tauotuksen sijaan voidaan potilaan lääkeannosta portaittain alentaa ja seurata PCR-vasteen kehitystä 3kk välein 6kk ajan ennen seuraavaa muutosta. 3v hoidon jälkeen keskeistä on hyvän vasteen saavuttaneilla varmistaa lääkityksen pitkäaikaiskäytön siedettävyys. Hoidon tavoitteesta on hyvä sopia potilaan kanssa. MR4.5- MR5- tasoinen vaste on hyvä tavoite suunniteltaessa lääkityksen tauotuskokeilua. Mikäli sellaiseen ei tähdätä, on MR3- tasoisen vasteen säilyttäminen riittävä tavoite ja tähän voi 3v hoidon jälkeen riittää selvästi alkuperäistä annosta matalampi annostaso. Imatinibilla annosportaat luontevasti 400-300-200mg, nilotinibilla 300mgx2, 450mgx1, 300mgx1 ja dasatinibilla 100-70-50-20mg. Erityisesti dasatinibilla alennetuista annoksista on kertynyt kokemusta, koska monen potilaan kohdalla toistunut pleuranesteily on johtanut annoksen laskuun.

 Brittitutkijat selvittelivät portaittaisen annoslaskun vaikutusta lääkityksen tauotuksen onnistumiseen 2017 julkaistussa tutkimuksessa. DESTINY (Clark et al, Lancet Haematol 2017). Onnistumistodennäköisyys ei ainakaan huonontunut. Pelkästään annoslaskun käytöstä pitkäaikaishoidossa ei ole raportteja. 

Lisätietoja lääkityksen tauotukseen ja annoslaskuun liittyen voi kysellä HYKS/Syöpäkeskus/Hematologia ol Perttu Koskenvesa (perttu.koskenvesa@hus.fi)