Riikka Karjalainen (2015)

Väitöskirjaprojektissani tutkin leukemiasolujen ja luuytimen solujen välisiä mekanismeja ja niiden vaikutusta leukemiasolujen lääkeherkkyyteen akuuttia myelooista leukemiaa (AML) sairastavilla potilailla. Tutkimuksen tavoitteena on löytää täsmähoitoja, jotka kohdistuvat luuytimen suojelemiin resistensseihin leukemiasoluihin luuytimen ympäristöä mallintavalla ex vivo lääkeherkkyysmenetelmällä. Luuytimen mikroympäristölla tiedetään olevan merkittävä rooli lääkeaineresistenssiyden kehityksessä AML sairastavilla potilailla ja näin ollen sen vuorovaikutusten huomioon ottaminen on tärkeää myös arvioitaessa leukemiasolujen lääkkeherkkyyttä ex vivo-lääkeaineseulontamenetelmällä (Drug sensitivity and resistance testing, DSRT). Väitöskirjaprojektissani olen selvittänyt ihmisen luuytimen stroomasolulinjasta (HS-5, ATCC) kerätyn kasvatusliuksen vaikutusta AML solujen herkkyyteen 306 lääkeaineelle. Stroomasolujen tuottamat kasvutekijät johtavat yleisesti alentuneeseen leukemiasolujen herkkyyteen testatuille lääkeaineille, kuten topoisomeraasi II: n estäjät, BCL2-estäjät sekä useat tyrosiinikinaasinestäjät. Tutkimustulokset osoittavat erityisesti FLT3-ITD mutaatiota kantavien AML solujen välttävän BCL2- (venetoclax) ja FLT3- estäjien (quizartinibi) vaikutuksen stroomatekijöiden läsnäollessa eri signaalivälitysreittejen aktivoitumisen vaikutuksesta (esim. JAK-STAT-signaalitie). Sen sijaan osa lääkkeistä kuten JAK-estäjät, eritoten ruksolitinibi, ovat herkempiä AML soluille stroomatekijöiden läsnäollessa ja kykenevät myös palauttamaan FLT3-mutaatoituneiden solujen herkkyyden BCL2-estäjä venetoclax:lle. Kyseisten havaintojen perusteella luuytimen liukoiset tekijät aktivoivat JAK-STAT-signaalitietä leukemiasoluissa tehden JAK- ja BCL2-estäjien yhdistelmähoidosta potentiaalisen täsmähoidon FLT3-mutaatioita kantaville AML potilaille.