Susanna Teppo (2016)

Lasten t(1;19)-leukemian transkriptionaalinen profilointi ja uudet lääkehoitomahdollisuudet

Susanna Teppo, Juha Mehtonen, Merja Heinäniemi ja Olli Lohi

Lasten Terveyden Tutkimuskeskus, Lääketieteen yksikkö, Tampereen yliopisto

Biolääketieteen yksikkö, Itä-Suomen yliopisto, Kuopio

Lasten akuutista lymfoblastileukemiasta (ALL) on löydetty toistuvia geneettisiä muutoksia, jotka vaikuttavat geenien ilmentymisprofiiliin, taudinkulkuun ja lääkeherkkyyteen. Translokaation t(1;19) seurauksena syntyy onkogeeninen fuusio TCF3-PBX1, jonka toiminta leukemian taudinkuvassa on edelleen epäselvää. Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää erityisesti t(1;19)-leukemian taustalla olevaa biologiaa ja täten edistää kohdennetumman hoidon kehittämistä. Tutkimus hyödyntää funktionaalisen genomiikan, solubiologian, molekyylibiologian ja bioinformatiikan menetelmiä, ja työssä käytetään rinnakkain solulinjamalleja, potilasnäytteitä, ja uutta t(1;19)-hiirimallia.

Tutkimuksen ensimmäisenä tavoitteena on selvittää transkriptiotekijänä toimivan TCF3-PBX1-fuusioproteiinin toiminta genomin luennan säätelyn tasolla. Tähän tavoitteeseen päästään erityisesti GRO-sekvensointimenetelmän avulla, joka paljastaa geenitranskriptien ohella myös säätelyelementtien (enhancer-RNA) aktiivisuuden. Olemme käyttäneet GRO-sekvensointia onnistuneesti aiemmassa työssä selvittäessämme ETV6-RUNX1-fuusioproteiinin säätelykohteita (Teppo et al. 2016). Olemme havainneet, että ROR-beta-nimisen geenin ilmentyminen on erityisen korkea juuri t(1;19)-leukemiassa. Tavoitteena onkin selvittää, onko ROR-betaa koodaavan geenin epätavallinen aktivoituminen osa t(1;19)-leukemian prosessia. ROR-beta on huonosti tunnettu transkriptiotekijä, ja sen toiminta on vaimennettavissa täsmälääkkeellä. Alustavissa tutkimuksissa olemme huomanneet, että fuusiogeenin hiljentäminen johtaa myös ROR-betan hiljenemiseen. Vastavuoroisesti, fuusiogeenin ylituotto avaa tämän geenilokuksen luennan. Tutkimme myös inhibiittorien vaikutusta t(1;19)-leukemiasolujen kasvuun: näyttäisikin siltä, että korkea ROR-beta ekspressio herkistää solut inhibiittorille, ja tätä voitaisi hyödyntää kohdennettuna hoitona.

Tutkimus tuottaa yksityiskohtaista tietoa t(1;19)-leukemian transkriptiotason profiilista. Genominlaajuisella tarkastelulla voidaan tuottaa uusia hypoteeseja jatkotutkimuksiin. Tutkimuksessa keskitytään lisäksi molekyyleihin, joiden ilmentyminen on poikkeava juuri tässä leukemia-alaryhmässä, ja joiden targetoiminen olisi mahdollista jo olemassa olevilla hyväksytyillä lääkkeillä.