Helena Hohtari (2019)
Hematologinen tutkimusyksikkö, Translationaalisen immunologian tutkimusohjelma, Helsingin yliopisto ja HYKS Syöpäkeskus, Helsinki
Kohti Philadelphia-kromosomipositiivisen akuutin lymfaattisen leukemian parantavaa hoitoa
Akuutin lymfaattisen leukemian (ALL) hoidot ovat viimeisen vuosikymmenen aikana kehittyneet, ja etenkin lasten hoitotulokset ovat erinomaisia. Valitettavasti aikuisista ALL-potilaista vain alle puolet paranee taudistaan. Etenkin iäkkäiden potilaiden ennuste on huono, koska intensiivisemmät solunsalpaajahoidot ja kantasolusiirrot eivät usein sovellu tälle potilasryhmälle liiallisen toksisuutensa vuoksi. Tarve uusille, paremmin siedetyille hoidoille on merkittävä. Philadelphia-kromosomipositiivinen (Ph+) ALL on aikuisten yleisin ALL:n alaryhmä. Kantasolusiirron katsottiin aiemmin olevan ainoa potentiaalisesti parantava hoitomuoto. Tyrosiinikinaasiestäjien (TKE) liittäminen hoitoon on parantanut ennustetta, ja vaikuttaa siltä, että tietyissä tapauksissa TKE-lääkkeet kykenevät ylläpitämään pitkiäkin remissioita. On mahdollista, että osa Ph+ ALL – potilaista olisi hoidettavissa pelkillä TKE-pohjaisilla hoidoilla, jolloin voitaisiin välttyä kantasolusiirtojen merkittäviltä lyhyt- ja pitkäaikaishaitoilta. Tässä väitöskirjatutkimuksessa pyrimme löytämään sekä huonoa että hyvää ennustetta kuvaavia biomarkkereita, jotka kykenisivät ohjaamaan yksilöllisempää hoidon suunnittelua Ph+ ALL:ssa. Projektissa 1 tarkastelemme vanhoista diagnoosivaiheen luuydinbiopsioista immunohistokemiallisella monivärjäystekniikalla eri immuunisolujen alaluokkien ja syöpäligandien esiintymistä sekä näiden yhteyttä ennusteeseen. Projektissa 2 pyrimme löytämään potentiaalisia uusia lääkeaineita aikuisten ALL:n hoidossa käytettäväksi suunnittelemallamme lääkeseulalla, sekä tarkastelemme samoista diagnoosivaiheen luuydinnäytteistä RNA-sekvensoinnilla geeniekspressioerojen yhteyttä havaitsemiimme lääkevasteisiin. Projektissa 3 arvioimme suomalaisesta rekisteriaineistosta Ph+ ALL –potilaiden hoitotulosten kehitystä, sekä pyrimme löytämään monimuuttuja-analyysissa ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä. Projekti 4 on kansainvälinen yhteistyöprojekti, jossa analysoimme suunnittelemallamme NGSgeenipaneelilla eri geenimuutosten merkitystä ennusteeseen. Tutkimme samoista näytteistä myös herkällä digital droplet PCR –menetelmällä, löytyykö potilailta pienen kloonin T315I-mutaatioita. T315I-mutaatiot ovat yksi yleisimmistä syistä TKE-resistenssin kehittymiseen ja hoitovasteen menettämiseen. Analysoimme saadut tulokset yhdessä kliinisten potilastietojen kanssa monimuuttujamallissa, jossa pyrimme löytämään ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä. Pitkän aikavälin tavoitteenamme on muuttaa Ph+ ALL hyvän ennusteen taudiksi.