Jaakko Valtola (2016)

”Veren kantasolusiirteen laatu ja ennusteellinen merkitys” – ” Graft and Outcome in Autologous transplantation – tutkimus (GOA )”

Jaakko Valtola

Kuopion Yliopistollinen sairaala, Medisiininen keskus

30.6.2016

Korkea-annoksisella solunsalpaajahoidolla ja tämän jälkeen suoritetulla autologisella kantasolusiirrolla on keskeinen merkitys esimerkiksi multippelia myeloomaa tai non-Hodgkin – lymfoomaa sairastavien potilaiden hoidossa. Edellä mainitut sairaudet ovatkin olleet vuodesta toiseen EBMT:n (European Society for Blood and Marrow Transplantation) kantasolusiirtotilastoissa yleisimpiä indikaatioita autologisille siirroille. Potilaille tehtävän kantasolukeräyksen mahdollistava mobilisaatiohoito on perinteisesti toteutettu valkosolukasvutekijällä (G-CSF) joko yksin tai yhdessä sytostaatin kanssa. Kuitenkin, kummallakaan menetelmällä ei välttämättä saada kerättyä riittävästi tarvittavia CD34⁺ - kantasoluja ja toisaalta etenkin sytostaatteihin liittyy haittavaikutuksia. Viime vuosina käyttöön on tullut uusi lääke, pleriksafori, joka tehostaa kantasolujen vapautumista luuytimestä verenkiertoon pelkästään perinteisten menetelmien käyttämiseen verrattuna. Lyhyen käyttöhistoriansa vuoksi on pleriksaforista käytettävissä oleva tutkimusnäyttö vielä rajallista.

Käytetty mobilisaatiomenetelmä vaikuttaa myös muiden kuin CD34⁺ - kantasolujen määrään potilailta kerätyissä ja heille palautettavissa solusiirteissä. Eri mobilisaatiomenetelmien vaikutusta siirteiden solupopulaatioihin on selvitetty vain vähän eikä lainkaan etenevissä tutkimuksissa. Tietoa ei myöskään ole siitä, millaiset vaikutukset siirteen eri solukomponenteilla on potilaiden hematologiseen ja immunologiseen palautumiseen ja toisaalta taudin uusimisennusteen tai esimerkiksi infektioherkkyyteen kantasolusiirron jälkeen.

Näiden kliinisesti merkittävien seikkojen tutkimiseksi aloitettiin vuonna 2012 KYS-vetoinen Graft and Outcome in Autologous transplantation – tutkimus (GOA – tutkimus). Tähän tutkimukseen oli alkuperäisen tutkimussuunnitelman mukaisesti tarkoitus rekrytoida noin 300 multippelia myeloomaa tai non-Hodgkin - lymfoomaa sairastavaa potilasta vuoden 2015 loppuun mennessä viidestä yliopistosairaalasta. Tutkimuksessa mukana olevien potilaiden kantasolusiirteet oli määrä tutkia virtaussytometrialla tavanomaisen nestetyppipakastuksen jälkeen analysoimalla paitsi CD34⁺ solumäärät ja CD34⁺ alaluokat, myös lymfosyyttialaluokat (CD3⁺, CD3⁺CD4⁺, CD3⁺CD8⁺, CD19⁺, NK). Kaikilta potilailta oli määrä seurata verenkuvaa (TVK) vuoden ajan kantasolujen palauttamisesta (1, 3, 6, 12kk) ja osasta potilaista myös lymfosyyttien erittelylaskentaa (ly-diffi) puolen vuoden ajan siirrosta (1, 3, 6). Potilaiden seurantaa oli määrä jatkaa viiden vuoden ajan siirrosta, keskeisinä huomioitavina tekijöinä siirronjälkeiset infektiokomplikaatiot, perustaudin uusiminen ja elossapysyminen.  

Tutkimuksen tarkoituksena oli potilaiden verinäytteitä analysoimalla ja terveydentilaa sairaskertomuksista seuraten, selvittää annetun kantasolujen mobilisaatiohoidon vaikutusta edellä mainittuihin aspekteihin. Lisäksi oli määrä selvittää solusiirteen eri komponenttien vaikutuksia edellä esitetyn mukaisesti. Tarkoituksena oli tunnistaa potilaiden, heidän sairauksiensa ja kantasolusiirteidensä piirteitä ja mahdollisesti näitä hyväksikäyttäen pystyä tulevaisuudessa entistä paremmin räätälöimään kullekin potilaalle sopiva hoitostrategia sekä määrittämään optimaalisen siirteen ominaisuuksia. Kesään 2016 mennessä tutkimus on edennyt suunnitellusti ja potilaita on rekrytoitu neljässä yliopistosairaalassa (KYS, OYS, TAYS, TYKS) yhteensä noin 270 ja noin 200:sta potilaasta on tähän mennessä analysoitu myös kantasolusiirre. Tutkimus on vuoden 2015 lopussa päättynyt muissa keskuksissa, mutta jatkuu puolletun lisäanomuksen mukaisesti vuoden 2016 loppuun saakka Kuopion Yliopistollisessa sairaalassa.

Itse olen ollut mukana GOA- tutkimuksessa loppuvuodesta 2013 lähtien ja käytän osaa tutkimuksesta saaduista tuloksista väitöskirjassani. Tähän mennessä tutkimuksesta on julkaistu kolme artikkelia kansainvälisissä hematologian alan lehdissä ja lisäksi tutkimuksen tuloksia on esitelty kansainvälisissä hematologian alan kokouksissa abstraktien muodossa (ASH 2013-2015, EBMT 2014-2016). Seuraavassa tiivistän keskeisimmät tulokset / löydökset tähän mennessä julkaistuista artikkeleista.

Ensimmäisessä artikkelissa [Valtola et al. Transfusion 2015] verrattiin yksinomaan tavanomaisen kemomobilisaation saaneita NHL-potilaita huonosti mobilisoiviin ja kemomobilisaation lisäksi pleriksaforia saaneisiin potilaisiin. Keskeinen tavoite oli selvittää, kuinka plerixafori vaikuttaa siirteiden solukoostumukseen ja toisaalta hematologiseen sekä immunologiseen toipumiseen. Keskeinen löydös oli, että plerixaforia saaneilla potilailla oli siirteissä merkittävästi enemmän T-lymfosyyttejä ja suhteessa kokonais-CD34⁺-solumäärään enemmän primitiivisiä CD34⁺CD133⁺CD38^- soluja. Trombosyytit toipuivat plerixaforiryhmässä hieman verrokkeja hitaammin, muutoin ryhmien välillä ei ollut merkittävää eroa hematologisessa tai immunologisessa toipumisessa. Tutkimuksen mediaaniseuranta-aika oli noin 1.5v ja tänä aikana ei ryhmien välillä todettu tilastollisesti merkitsevää eroa taudin uusimisessa (PFS) tai kokonaiselossapysymisessä (OS).

Toisessa artikkelissa [Valtola et al. Leuk Lymphoma 2016] tutkittiin NHL potilaiden immuunijärjestelmän toipumista autologisen siirron jälkeen. Tavoitteena oli etsiä varhaiseen immuunijärjestelmän toipumiseen vaikuttavia tekijöitä potilaiden ja heidän sairauksiensa ominaispiirteistä, annetuista hoidoista ja kantasolusiirteiden koostumuksesta. Päällimmäinen tavoite oli selventää varhaisen immuunijärjestelmän toipumisen ennusteellista merkitystä autologisen siirron jälkeen. Keskeisin löydös oli, että varhaisen (päivä +15 siirrosta) lymfosyyttitason korjaantuminen (ALC-15) yli tason 0.5 x10⁹/L ennusti merkittävästi parempaa kokonaiselossapysymistä (OS) ja etenkin aggressiivista lymfoomaa (DLBCL, Burkitt, PTCL) sairastavilla potilailla, joilla ALC-15 osoittautui merkitykselliseksi OS:n ja PFS:n suhteen. Korkeamman ALC-15 suhteen ennusteellisiksi tekijöiksi osoittautuivat plerixaforin käyttö sekä suurempi siirteen CD34⁺ ja CD34⁺CD133⁺CD38^- solumäärät.

Kolmannen artikkelin [Valtola et al. Transfusion 2016] potilaspopulaatio koostui MM – potilaista, jotka osallistuivat GOA:n lisäksi myös kansalliseen, randomisoituun MM02 – tutkimukseen.  Tässä osatyössä verrattiin keskenään matala-annos-syklofosfamidi + G-CSF (A -haara) ja pelkkä G-CSF (B -haara) mobilisaatioryhmiin randomisoituja potilaita. Potilasryhmien kantasolusiirteiden solukoostumuksissa todettiin merkitseviä eroavaisuuksia: A – haarassa siirteissä oli enemmän CD34⁺ -soluja, mutta B – haarassa CD34⁺CD133⁺CD38^- -solujen sekä T ja B – lymfosyyttien kuten myös NK -solujen määrä oli suurempi. B – haarassa varhainen lymfosyyttitoipuminen (pv+15) oli merkittävästi nopeampaa, samoin kuin NK -solujen toipuminen kolme ja kuusi kuukautta siirrosta. PFS – eroa ei ryhmien välillä todettu.

Tähän mennessä on voitu osoittaa, että mobilisaatiomenetelmällä on selvä merkitys autologisen kantasolusiirteen solukoostumukseen ja vaikuttaisi siltä, että muillakin kuin siirteen CD34⁺ - soluilla on merkitystä siirron jälkeisiin vaiheisiin. Tämän suhteen pyritään jatkossa tulokset varmentamaan isommalla potilasmäärällä ja pidemmällä seuranta-ajalla. Lisäksi, GOA – tutkimuksen tiimoilta on jatkossa määrä selvittää muun muassa plerixaforin vaikutusta MM – potilaiden siirteiden solukoostumukseen ja hematologiseen sekä immunologiseen toipumiseen. Myöskin muiden solutyyppien määrittäminen siirteistä (esimerkiksi dendriittisolut) sekä nestetyppisäilytyksen vaikutuksien määrittäminen siirteiden eri komponentteihin suhteen ovat tulevia potentiaalisia projekteja.