Juha Mehtonen (2017)

Heterogeenisyys ja soluerilaistumisen blokit ETV6-RUNX1 alityypin leukemioissa

Juha Mehtonen, Biolääketieteen yksikkö, Terveystieteiden tiedekunta, Itä-Suomen yliopisto

Taudeissa tapahtuvin muutoksiin kuuluvat usein muutokset solujen erilaistumiseen vaikuttavissa säätelytekijöissä tai fenotyypin muutokset. Näitä ominaisuuksia voidaan mitata genominlaajuisilla tekniikoilla, joiden avulla voimme löytää uusia biomarkkereita, säätelymalleja ja ennentuntemattomia taudin alalajeja. Tällainen kvantitatiivinen analyysi vaatii, että voimme käyttää olemassa olevia datalähteitä, kuten geeniekspressioprofiileja, yli tautien ja yhtenäistää niiden sisältämän tiedon, jotta pystymme tekemään luotettavia päätelmiä näiden perusteella. Tällä hetkellä tässä lähestymistavassa on useita haasteita, mm. miten esikäsitellä näytekokoelmat, jotta pääsemme eroon teknisistä vääristymistä.

Aikaisemmassa tutkimuksessamme näytimme, miten suuria datasettejä voidaan organisoida ja tulkita laskennallisen analyysin avulla (Liuksiala ym. 2013). Näytimme, kuinka potilaiden geeniekspressioprofiilin laajaskaalainen analyysi mahdollisti aikaisemmin tunnistettujen biomarkkereiden evaluoinnin akuutissa myelooisessa leukemiassa. Käyttämällä laskennallisia työkaluja, olemme pystyneet löytämään uniikkeja sääteleviä geenejä, jotka karakterisoivat tautien alityyppejä potilasjoukossa, mihin kuuluu leukemia-, lymfooma- ja myeloomapotilaita (Mehtonen ym. julkaisematon). Tämä tulos näyttää myös, kuinka syöpäsolut eivät noudata normaalia erilaistumispolkua, mistä johtuen syöpäsolun erilaistumistilan tarkka määrittely on haasteellista.

Näistä tuloksista motivoituneina pyrimme jatkotutkimuksilla syventämään ymmärrystämme säätelyhteyksistä geeneissä ja solujen erilaistumisesta keskittyen tutkimaan lapsuusiän ALL:n ETV6-RUNX1 fuusiogeenin karakterisoimaa alityyppiä. Viimeaikainen kehitys yksittäisten solujen syväsekvensointitekniikoissa antaa meille mahdollisuuden analysoida geeniekspressiotasoja paremmalla tarkkuudella kuin ennen. Hypoteesimme on, että geenit, jotka kontrolloivat solun erilaistumista, ilmentyvät poikkeavasti ja epäjohdonmukaisesti tässä taudissa ja näin ollen sekoittavat solun normaalin erilaistumispolun. Tästä johtuen leukemiasolut näyttäytyvät huomattavasti heterogeenisempinä kuin normaalit solut. Uskomme että 1) ETV6-RUNX1 fuusio hiljentää transkriptionaalisia säätelyelementtejä, jotka liittyvät soluerilaistumisen geeneihin, ja näin ollen sekoittavat erilaistumispolun, sekä 2) heterogeenisyys leukemiassa ja leukemiasoluissa johtuu geeninsäätelyverkon häiriöistä. Näitä tutkiaksemme olemme keränneet kollaboraationa kattavan valikoiman potilasnäytteitä, joita analysoimme yhden solun RNA-sekvensoinnilla sekä GRO-sekvensoinnilla. Tämä yhdistettynä aiemmin kerättyyn yli tuhannen näytteen ALL-datasettiin potilasnäytteistä sekä solulinjamalliin, jossa indusoimme ETV6-RUNX1 fuusiota, meillä on erittäin hyvät lähtökohdat etsiä vastauksia esittämiimme kysymyksiin.