Jarno Kivioja (2018)
Lääkevasteiden karakterisointi t(5;11)-positiivisessa akuutissa myelooisessa leukemiassa
Jarno Kivioja, Suomen Molekyylilääketieteen instituutti (FIMM), Helsingin Yliopisto
Akuutissa myelooisessa leukemiassa (AML) esiintyy klonaalisesti stabiileja geenimuutoksia, joita voidaan hyödyntää potilaiden prognostisessa luokittelussa, jäännöstautianalyysissa sekä hoitopäätöksien teossa. Translokaatio t(5;11)(q35;p15.4) on sytogeneettisesti huomaamaton subtelomeerialueen muutos, jota esiintyy noin 2%:lla aikuisista ja 16%:lla sytogeneettisesti normaaleista AML lapsipotilaista. t(5;11) translokaation seurauksena syntyvä NUP98-NSD1 fuusiogeeni on prognostisesti merkittävä huonon ennusteen indikaattori, joka pysäyttää myeloidi kantasolujen erilaistumisen estämällä HOX-geenien hiljentämisen epigeneettisten säätelymekanismien avulla. Aiemmin osoitimme, että t(5;11) translokaatio tuottaa vaihtoehtoisen silmukoinnin avulla kolme erilaista NUP98-NSD1 RNA-juostetta (Kivioja et al. 2017). NUP98-NSD1:n on useassa eri tutkimuksessa yhdistetty huonoon induktioterapia vasteeseen, erityisesti yhdessä FLT3-ITD mutaation kanssa jota esiintyy jopa 90%:lla NUP98-NSD1 AML-potilaista. Meneillään olevassa projektissa olemme pyrkineet identifioimaan tehokkaampia ja vähemmän myrkyllisiä täsmälääkkeitä NUP98-NSD1 positiivisille potilaille hyödyntämällä suuren kapasiteetin lääkeaineseulontaa ja seuraavan sukupolven sekvensointimenetelmiä (RNA, eksomi). Olemme analysoineet lääkevasteita ja niihin mahdollisesti liittyviä geeniekspressio muutoksia potilaiden ja terveiden luovuttajien luuydinsoluissa sekä kokeellisesti tuotetuissa hiirisolumalleissa. Tähän mennessä on löydetty, että tyrosiinikinaasiestäjä dasatinib yhdessä BCL2-estäjä navitoklaksin kanssa voi tehokkaasti ja täsmällisesti tuhota NUP98-NSD1 fuusiota ja FLT3-ITD mutaatiota ilmentäviä AML-soluja. Näiden solujen on huomattu yli-ilmentävän dasatinib ja navitoklaksin kohdemolekyylejä LCK, FGR ja BCL2A1 geenitasolla. Jatkotutkimuksilla voimme selvittää lääkevasteiden tehokkuutta pidemmälle in vivo malleissa ja vahventaa löydettyjä tuloksia analysoimalla useampia NUP98-NSD1/FLT3-ITD positiivisia AML-potilasnäytteitä.