APL:ssa 80 %:lla potilaista on hemostaasin häiriöitä: leukemian aiheuttama trombosytopenia, lisääntynyt fibrinolyysi ja disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio. Verenvuodot ovat tavallisia. Erityisesti vuodot kallon sisälle, keuhkoihin ja ruoansulatuskanavaan ovat vaarallisia ja aiheuttavat 10-15% mortaliteetin muutaman viikon kuluessa diagnoosista. Myös trombeja on usein, mutta suuri osa niistä jää kliinisesti toteamatta. Usein koagulopatia pahenee, kun solunsalpaajahoito aloitetaan ja leukemiasolut alkavat tuhoutua.

Diagnostiikka

Luuytimen aspiraationäyte

Morfologia

• Hypergranulaarinen M3, Auer-sauvakimput, usein lohkoutunut tuma
• Variantti M3v, mikrogranulaarinen
• Hyperbasofiilinen variantti

Pintamerkit

• Tyypillisesti APL on CD13+, CD33+, CD34-, HLA-Dr-. Lisäksi solut voivat olla CD2+ ja CD9+.

Translokaation osoittaminen

• Kromosomitutkimus (2152), tyypillisesti jokin translokaatiosta t(15;17)(selvästi tavallisin), t(11;17), t(5;17)
• Bm-FISH (17837)
• Luuytimen hematologinen fuusiogeeniseulonta (Bm-Fuus-mR 8906)

Koagulopatia

• Status
• P-Hyyttek (8665)

Riskiluokittelu

Relapsin riskiä arvioidaan diagnoosivaiheessa B-Leuk ja B-Trom arvojen perusteella ja remissioon menneillä potilailla konsolidaatiohoidon jälkeen PCR-tutkimuksen avulla.

 

• Pieni riski: B-leuk alle 10 x 10⁹/l ja B-Trom yli 40 x 10⁹/l

• Keskiriski: B-Leuk alle 10 x 10⁹/l ja B-Trom alle 40 x 10⁹/l

• Suuri riski: B-Leuk 10 tai yli 10 x 10⁹/l

, relapsin riski ja luonne

Luuydin tutkitaan

1. Induktiohoidon jälkeen päivänä 28 ja tarvittaessa uudestaan ennen 1. konsolidaatiohoitoa: morfologia. On tärkeää huomata, että 4 viikon kohdalla perinteisten kriteerien mukaista remissiota ei läheskään aina ole saavutettu ja jäännöstauti on useimmiten osoitettavissa (ei kannata tutkia tässä vaiheessa), ja silti useimmiten päästään kuratiiviseen hoitotulokseen ohjelmanmukaisella hoidolla.

2. Ennen toista konsolidaatiohoitoa: morfologia

3. Viimeisestä konsolidaatiohoidosta toivuttaessa: morfologia, RT-PCR

4. Ylläpitohoidon aikana 3 kk välein: morfologia, RT-PCR

5. 3 kk kuluttua ylläpitohoidon päättymisestä: morfologia, RT-PCR

6. Tämän jälkeen seurantaohjelma riippuu riskiryhmästä.

Pieni ja keskisuuri riski:

-  Luuydinnäyte tutkitaan vain, jos veriarvoissa (erityisesti sytopenisoituminen) tai voinnissa on siihen aihetta.

-  5 vuoteen saakka diagnoosista TVK 4 kk välein

-  5 - 10 vuotta diagnoosista TVK 6 kk välein.

Suuri riski:

-  5 vuoteen saakka diagnoosista: luuydin, morfologia ja RT-PCR sekä TVK 4 kk välein

-  5-10 v diagnoosista TVK 6 kk välein.

Seurantapaikka

5 vuoden jälkeen seuranta voinee tapahtua TK:ssa, työterveysyksikössa tai yksityislääkärillä. Nimetty seurantapaikka. Potilaan lupa seurantatietojen saamiseen.

Relapsin riski

Relapsin riski jatkuu ainakin 10 v saakka, mutta riski ei ole suuri. 5-10 vuoden välillä diagnppsista riski on noin 10 %. Relapsi voi kuitenkin ilmetä paikallisenakin tautina mm keskushermostossa, mastoidiontelossa ym. epätavallisissa paikoissa, joten potilaan tulisi osata hakeutua tutkimuksiin, jos ilmenee paikallisisia oireita, vuototaipumusta, trombeja, anemiaoireita, infektioita tms. Aktiivisen taudin komplikaatioriskin ja toisaalta relapsin hyvän hoitovasteen takia mahdollinen relapsi kannattaa yrittää todeta varhaisessa vaiheessa. Sekundaarimaligniteettien riski on myös seurannassa otettava huomioon.

 

Hoidon tavoite

Useimmiten on mahdollista pyrkiä molekulaariseen remissioon ja pysyvään paranemiseen. Tähän päästään tavallisesti kemoterapialla (70-80 %:ssa). 

Refraktorisille ja relaboituneille potilaille annetaan 2. linjan hoitoja ja pyritään mahdollisuuksien mukaan allogeeniseen kantasolujensiirtoon. Jos allogeeninen siirto ei ole mahdollisen mutta on päästy molekulaariseen remissioon, myös autologista siirtoa voidaan harkita.

Hoidon valinta

- Pieni ja keskiriski: espanjalainen hoito-ohjelma

- Suuri riski: eurooppalainen hoito-ohjelma

- Potilaille, joille ei voida antaa antrasykliinihoitoa voidaan yksilöittäin harkita tretinoiini-, arseenitrioksidi- ja gemtutsumabi-otsogamisiini-hoitoa yhdistelmähoidossa tai monoterapiana.

 

Ohjelman mukaan hoidetaan antrasykliiniä sietävät pienen ja keskiriskin potilaat. Ks. riskiluokittelu yllä.

 

Annetaan

- induktiohoito ja kolme konsolidaatiohoitoa.

- Annokset riippuvat riskiryhmästä ja iästä.

- Molekulaariseen remissioon päässeet potilaat saavat ylläpitohoitoa.

- Potilaat, joille jää konsolidaatiohoidon jälkeen jäännöstauti tai jotka relaboituvat, pyritään hoitamaan kantasolujensiirrolla, ellei estettä ole.

 

Induktiohoito

Tretinoiini + idarubisiini

Tretinoiini (ATRA)

20 v täyttäneet potilaat 22,5 mg/m² x 2 po., alle 20-vuotiaat potilaat 12,5 mg/m² x 2 po.

Tretinoiinia annetaan päivästä 1 alkaen remission saavuttamiseen saakka tai maksimaalisesti 90 päivää. Jos ilmaantuu merkkejä ATRA-oireyhtymästä (ks. alla), aloitetaan deksametasoni 10 mg x 2 po. tai iv.

Idarubisiini 12 mg/m² inf

Alle 70-vuotiaat potilaat: päivinä 2, 4, 6 ja 8, yhteensä 4 annosta.

70 vuotta täyttäneet potilaat: päivinä 2, 4 ja 6, yhteensä 3 annosta.

 

Konsolidaatiohoito riskiluokituksen mukaan (sisältää muutoksia 181210)

Konsolidaatiohoitoon siirrytään, jos potilas on induktiohoidon jälkeen morfologisessa remissiossa. Molekulaarista remissiota ei kannata tutkia induktiohoidon jälkeen. Jäännöstauti on siinä vaiheessa usein todettavissa, vaikka hoitotulos lopulta on hyvä.

Pienen riskin potilaat (muutettu aiemmasta)

Pienen riskin konsolidaatiohoito no 1

Tretinoiini: 20 v täyttäneet potilaat 22,5 mg/m² x 2 po., alle 20-vuotiaat potilaat 12,5 mg/m² x 2 po. päivinä 1-14.

Idarubisiini 5 mg/m² päivinä 1-4

Pienen riskin konsolidaatiohoito no 2

Tretinoiini: 20 v täyttäneet potilaat 22,5 mg/m² x 2 po., alle 20-vuotiaat potilaat 12,5 mg/m² x 2 po. päivinä 1-14.

Mitoksantroni 10 mg/m² päivinä 1-3, yhteensä 3 annosta (pienennetty aiemmasta)

Pienen riskin konsolidaatiohoito no 3

Tretinoiini: 20 v täyttäneet potilaat 22,5 mg/m² x 2 po., alle 20-vuotiaat potilaat 12,5 mg/m² x 2 po. päivinä 1-14.

Idarubisiini 12 mg/m² päivänä 1

Keskisuuren riskin potilaat (muutettu aiemmasta)

Keskisuuren riskin konsolidaatiohoito no 1

Tretinoiini: 20 v täyttäneet potilaat 22,5 mg/m² x 2 po., alle 20-vuotiaat potilaat 12,5 mg/m² x 2 po. päivinä 1-14.

Idarubisiini 7 mg/m² päivinä 1-4.

Keskisuuren riskin konsolidaatiohoito no 2

Tretinoiini: 20 v täyttäneet potilaat 22,5 mg/m² x 2 po., alle 20-vuotiaat potilaat 12,5 mg/m² x 2 po. päivinä 1-14.

Mitoksantroni 10 mg/m² päivinä 1-3 (pienennetty aiemmasta)

Keskisuuren riskin konsolidaatiohoito no 3

Tretinoiini: 20 v täyttäneet potilaat 22,5 mg/m² x 2 po., alle 20-vuotiaat potilaat 12,5 mg/m² x 2 po. päivinä 1-14.

Idarubisiini 12 mg/m² päivinä 1-2.

 

Akuutti promyelosyyttileukemia,  suuren riskin potilaat

Tämän eurooppalaisen ohjelman mukaan hoidetaan potilaat, joiden leukosyyttiarvo diagnoosivaiheessa on vähintään 10 x 10⁹/l.

 

Annetaan

- induktiohoito ja kaksi konsolidaatiohoitoa.

- Sytarabiini- ja tretinoiiniannokset riippuvat iästä.

- Molekulaariseen remissioon päässeet potilaat saavat ylläpitohoitoa.

- Potilaat, joille jää konsolidaatiohoidon jälkeen jäännöstauti tai jotka relaboituvat, pyritään hoitamaan kantasolujensiirrolla, ellei estettä ole.

Induktiohoito

Tretinoiini+daunorubisiini+sytarabiini

Tretinoiini (ATRA)

20 v täyttäneet potilaat 22,5 mg/m² x 2 po., alle 20-vuotiaat potilaat 12,5 mg/m² x 2 po.

Tretinoiinia annetaan päivästä 1 alkaen remission saavuttamiseen saakka tai maksimaalisesti 90 päivää. Jos ilmaantuu merkkejä ATRA-oireyhtymästä (ks. alla), tretinoiini tauotetaan ja aloitetaan deksametasoni 10 mg x 2 po. tai iv. Tilanteen rauhoituttua tretinoiini aloitetaan uudestaan oireita tarkkaan seuraten.

Daunorubisiini 60 mg/m² inf. päivinä 2, 4, ja 6

Sytarabiini 200 mg/m² jatkuvana infuusiona päivinä 2-8

 

Suuren riskin konsolidaatiohoito no 1

Daunorubisiini 60 mg/m²

inf. päivinä 1-3, yhteensä 3 annosta

Sytarabiini 200 mg/m²

jatkuvana infuusiona päivinä 1-7

Suuren riskin konsolidaatiohoito no 2

Daunorubisiini 45 mg/m²

inf. päivinä 1-3, yhteensä 3 annosta

Sytarabiini

Ikä alle 50 v: 1000 mg/m² x 2 päivinä 1-5, yhteensä 10 annosta

Ikä 50-60 v: 750 mg/m² x 2 päivinä 1-5, yhteensä 10 annosta

Ikä yli 60 v: 1000 mg/m² x 2 päivinä 1-4, yhteensä 8 annosta

It.-hoito

It.-hoito annetaan suuren riskin potilaille.

Sytarabiini 100 mg it.

yhteensä viisi kertaa konsolidaatiohoitojen aikana trombosyyttipitoisuuden ollessa yli 40 x 10⁹/l.

 

It.-hoitojen väli on vähintään 1 viikko.

 

Sytarabiinia ei anneta samanaikaisesti (+/- 2 päivää) suuriannoksisen infuusiona annetun sytarabiinin kanssa.

Hoitotuloksen arviointi konsolidaatiohoidon jälkeen

Luuytimen aspiraationäytteestä tutkitaan morfologia ja RT-PCR. Jos potilas on kummallakin menetelmällä arvioituna täydellisessä molekulaarisessa remissiossa, siirrytään ylläpitohoitoon. Jos todetaan jäännöstauti, pyritään kantasolujensiirtoon tai harkitaan gemtutsumabiotsogamisiini- ja arseenitrioksidihoitoja.

Ylläpitohoito kaikille riskiryhmille

Ylläpitohoidon kesto on 2 vuotta

Merkaptopuriini

50 mg/m² x 1 po. päivittäin

Metotreksaatti

15 mg/m² kerran viikossa po. (alkuperäisessä ohjelmassa annetaan im.)

Tretinoiini

20 v täyttäneet potilaat 22,5 mg/m² x 2 po., alle 20-vuotiaat potilaat 12,5 mg/m² x 2 po. 15 päivän ajan joka kolmas kuukausi.

 

Akuutti promyelosyyttileukemia, muita näkökohtia

 

Huonokuntoinen potilas

Jos solunsalpaajia ei voida antaa, voidaan harkita hoitoa pelkällä tretinoiinilla tai tretinoiinin ja gemtutsumabi-otsogamisiinin yhdistelmällä tai tretinoiinin ja arseenitrioksidin yhdistelmällä.

 

Raskaana oleva potilas

Jos diagnoosi tehdään ensimmäisen trimesterin aikana, on harkittava, voidaanko raskaus viedä loppuun.

Tretinoiinia ei saa antaa ensimmäisen trimesterin aikana.

Daunorubisiini on suositeltavampi antrasykliini kuin idarubisiini vähäisemmän lipidiliukoisuutensa takia.

Arseenitrioksidia ei saa antaa raskauden aikana.

Jos raskautta jatketaan, ensimmäisen trimesterin aikana hoidetaan daunorubisiinilla tai mahdollisesti daunorubisiinin ja sytarabiinin yhdistelmällä.

Toisen ja kolmannen trimesterin aikana hoidetaan joko tretinoiinilla tai tretinoiinin ja kemoterapian yhdistelmällä (ks. Sanz ym, Blood 2009).

 

Koagulopatia

Hyytymishäiriöt johtuvat trombosytopeniasta, liiallisesta koagulaatiosta, DIC:stä sekä liiallisesta fibrinolyysistä. Potilaan vuoto- ja tromboosioireita tulee seurata huolellisesti. Koagulopatian laboratoriomittareita ovat P-TT, P-APTT, P-D-dimeeri, P-fibrinogeeni sekä P-AT3.

Trombosytopenia

Trombosyyttien tuotanto on vähentynyt ja  kulutus on lisääntynyt.

Koagulaatio on kiihtynyt, tromboosin vaara, vuotojen vaara

Kudostekijää vapautuu APL-soluissa ja mm. sepsis ja kemoterapian aloitus lisäävät kudostekijän vapautumista - FVII aktivoituu. APL-soluista vapautuu myös proteaaseja, jolloin mm. FX aktivoituu. Lisäksi vapautuu sytokiinejä, mm.IL-1. Lisääntynyt koagulaatio lisää plasman hyytymistekijöiden kulutusta ja voi johtaa hyytymistekijöiden vajaukseen ja verenvuotoihin.

Fibrinolyysi

APL-soluista vapautuu plasminogeenin aktivaattoreita ja plasmassa syntyy plasminogeenin aktivaattorin inhibiittorin puutos ja fibrinolyysi lisääntyy. ATRA-hoidon aikana vuototaipumus korjaantuu muutamassa päivässä ja 3.-5. päivästä eteenpäin tromboositaipumus voi olla suurempi kuin vuototaipumus.

 

Koagulopatian hoito Induktiohoidon yhteydessä

Trombosytopenia

Annetaan trombosyyttisiirtoja niin, että B-tromb on yli 30 x 10⁹/l, leukosytoosipotilailla ja vuodoissa yli 50 x 10⁹/l. Vuototaipumuksen rauhoituttua B tromb pidetään aluksi arvon 30, myöhemmin arvon 20 x 10⁹/l yläpuolella.

Jos P-APTT-arvo on noussut, P-TT-arvo laskenut ja fibrinogeeni on alle 1500 mg/l annetaan jää-plasmainfuusio. Jääplasmaa annetaan myös, jos potilas vuotaa ja APTT-arvo on suurentunut tai P-TT-arvo on pienentynyt.

Huono hoitovaste koagulopatian hoidolle

Hepariinihoitoa annetaan pääsääntöisesti tromboosin hoitoon. Traneksaamihappoa tulisi antaa vain tarkan harkinnan perusteella tromboosivaaran vuoksi.

 

ATRA-oireyhtymä

ATRA-oireyhtymä ilmaantuu 6 - 27 %:lle, 0 - 35 pv:n kohdalla hoidon alusta. Sitä voi edeltää leukosyyttiarvon nousu. Oireyhtymä voi ilmaantua joskus myös solujen toipuessa sytopenian jälkeen.

Oireet

Tärkeimmät oireet ovat kuume, hengenahdistus, pleura- tai perikardiumneste, painon nousu ja turvotukset. Joskus ilmaantuu verenpaineen laskua ja munuaisten vajaatoimintaa. Mortaliteetti on ollut 8 - 15 %. Heti ATRA-oireyhtymän epäilynkin herätessä aloitetaan deksametasonihoito.

Hoito

Deksametasoni 10 mg x 2 iv., yleensä 3-5 päivän ajan

ATRA:n lopettaminen on tarpeen, jos oireet ovat vaikeat tai eivät nopeasti korjaannu deksametasonihoidolla.

ATRA-oireyhtymän oireet eivät yleensä toistu ylläpitohoidossa.

ATRA-oireyhtymän sairastaneiden relapsiriski on suurempi (2 vuodessa 32 %) kuin muilla APL-

potilailla (2 vuodessa 15 %).

 

Muuta tretinoiinihoidossa huomattavaa

Tretinoiini otetaan aterian yhteydessä.

Tretinoiini on teratogeeninen raskauden 1. trimesterin aikana.

Valmiste ei sovi soija- tai maapähkinäallergisille. Esilääkityksen merkitys? Voidaanko hoito kuitenkin toteuttaa suuren kortikosteroidiannoksen turvin?

Monenlaiset haittavaikutukset ovat mahdollisia, mutta hoidon läpivieminen onnistuu kuitenkin useimmiten.

Annosta harkitaan pienennettäväksi vaikeissa maksa-tai munuaisvioissa.

Refraktorinen ja relaboitunut APL

Jos konsolidaatiohoitojen jälkeen todetaan molekulaarinen jäännöstauti, allogeenista kantasolujensiirtoa tulisi harkita.

Refraktorisessa taudissa ja relapsissa voidaan yllä mainittujen hoitojen lisäksi harkita:

- arseenitrioksidihoitoa (ATO) inf.

- tretinoiinin ATO:n ja gemtutsumabi-otsogamisiinin yhdistelmähoitoa (ks. alla)

- autologista kantasolujensiirtoa, jos molekulaarinen remissio on saavutetaan.

Jos relapsin hoidon jälkeen on saavutettu molekulaarinen remissio, konsolidaatiohoito autologisella kantasolujensiirrolla vaikuttaa tehokkaammalta kuin kemoterapia, tretinoiini ja ATO yksinään tai yhdistelminä (ASH 2007 # 2880).

 

Tretinoiini, arseenitrioksidi gemtutsumabi-otsogamisiini (Houston)

Indikaatiot

Huonokuntoiset potilaat

Refraktorinen tai relaboitunut APL

Induktiohoito

Tretinoiini 22,5 mg/m² x 2 po. alkaen päivänä 1, remission saavuttamiseen saakka

Arseenitrioksidi 0,15 mg/kg, alkaen päivänä 10, yhden tunnin infuusiona remissioon saakka

Jos hoitoa aloitettaessa  B-Leuk on yli 10 x 10⁹/l annetaan harkinnan mukaan lisäksi

joko gemtutsumabi-otsogamisiinia 9 mg/m² päivänä 1 (yksi annos)

tai idarubisiinia 12 mg/m² inf päivinä 1-4 (4 annosta).

Konsolidaatiohoito tretinoiini ja arseenitrioksidi

Annetaan morfologiseen remissioon päässeille potilaille

Tretinoiini 22,5 mg/m² x 2 po. päivittäin kahden viikon jaksoissa (2 viikkoa hoitoa, 2 viikkoa taukoa) yhteensä 28 viikon ajan.

Arseenitrioksidi 0,15 mg/kg yhden tunnin infuusiona neljän viikon jaksoissa kunkin viikon päivinä 1-5 (4 viikkoa hoitoa, 4 viikkoa taukoa) yhteensä 28 viikon ajan.

 

Epäselviä asioita

- Onko tarpeellista antaa nuorille potilaille pienempää tretinoiiniannosta?

- Onko pienen ja keskiriskin potilaille, jotka konsolidaatiohoidon jälkeen ovat PCR-negatiivisia, tarpeellista antaa ylläpitohoitoa. Voi riippua induktiohoidosta. Espanjalaisen ja eurooppalaisen induktiohoidon (jotka yllä suosituksina) jälkeen ylläpitohoito lienee aiheellinen.

- Tretinoiinin, arseenitrioksidin ja gemtutsumabi-otsogamisiinin yhdistelmähoitojen asema

Kirjallisuutta:

Sanz MA ym. Blood 2009, 113 (9): 1875-1891. European LeukemiaNet suositus hoidoksi.

Sanz ym, Blood 2010; 115 (25): 5137-5146

Sanz M ym, Blood 2005, 105: 1039, review

De Botton S ym, JCO 2005; 23 (1): 120-126. Autosiirto ja allosiirto APL:ssa.

Tallman MS, Leuk Res 2005; 29: 347-351. Koagulopatia APL:ssa

Ades L ym,. Blood 2008; 111: 1078. Ranskalaisen ja espanjalaisen hoito-ohjelman vertailu. AraC suuren riskin potilaille.

Tsimberidou A-M ym. (Houston), ASH 2007 #1834 ATRA+ATO+GO