Syklofosfamidi
Kauppanimet
Sendoxan 200 mg inj, 50 mg tabl; Syklofosfamid 1 g inj, 50 mg tabl
Käyttöaiheet
Lymfoomat, myelooma, Waldenströmin makroglobulinemia, akuutti lymfaattinen leukemia, krooninen lymfaattinen leukemia, immunosuppressiivista hoitoa vaativat taudit, monet syövät.
Annostelu
Peroraalisesti 50-150 mg/vrk tai 150-200 mg/m2.
Suonensisäisesti lymfoomissa tavallinen kerta annos on 600-750 mg/m2, suuren maligniteettiasteen lymfoomissa 1200 mg/m2. Luuytimensiirron esihoitona annetaan 50-60 mg/kg 2-4 päivän ajan. Kantasolujenkeruun esihoidossa annos on 2-4 g/m2. Injektiokuiva aine liuotetaan steriiliin veteen ja laimennetaan infuusiota varten 100 ml:aan (alle 1000 mg annos) tai 250 ml:aan (yli 1000 mg annos) 5% glukoosia.Farmakokinetiikka
Syklofosfamidi imeytyy hyvin, 90% ruoansulatuskanavasta, mutta suuria annoksia käytettäessä se annetaan iv. infuusiona. Plasman proteiineihin se sitoutuu vain 20%, jakaantumistilavuus on 0.5-1 l/kg. Sellaisenaan syklofosfamidi on inaktiivi. Maksan mikrosomaalisen sytokromi P 450 järjestelmän avulla se metaboloituu hydroksisyklofosfamidiksi, joka kohdesolussa aktiivoituu tärkeimmäksi aktiiviseksi metaboliitiksi fosforamidimustardiksi. Syklofosfamidin ja sen aktiivien metaboliittien eliminaation t ½ plasmassa on 5-8 t, fosforamidimustardin intrasellulaarinen t ½ on 50 minuuttia. Munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta fosforamidimustardin kinetiikkaan, minkä vuoksi annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoiminnassa. Eräiden auktorien mukaan vaikeassa vajaatoiminnassa annosta olisi syytä pienentää. Hemodialyysi nopeuttaa syklofosfamidin poistumista elimistöstä. Kohtalainenkaan maksavaurio ei merkittävästi vaikuta syklofosfamidin annosteluun, mutta vaikea vaurio voi edellyttää annoksen pienentämistä. Simetidiini voi lisätä syklofosfamidin toksisuutta. 4-hydroksisyklofosfamidi ja aldofosfamidi voivat myös inaktivoitua karboksi-fosfamidiksi ja 4-ketosyklofosfamidiksi aldehydidehydrogenaasin välityksellä.
Keskushermostoon syklofosfamidi menee jossakin määrin. Oraalisen annostelun yhteydessä on todettu plasmassa ja likvorissa samanlaisia pitoisuuksia, aivotuumoripotilailla suoneen annon jälkeen likvorissa pitoisuus oli 50% plasman pitoisuudesta ja alkyloivia metaboliitteja oli 20% plasmaan verrattuna. 4-hydroperoksisyklofosfamidi ja mafosfamidi ovat syklofosfamidin analogeja, joista vesiliuoksessa muodostuu 4-hydroksisyklofosfamidia. Koska ne eivät tarvitse aktivoituakseen metaboloitumista maksassa, niitä voidaan käyttää syklofosfamidin vaikutusten tutkimuksissa in vitro ja siirrännäisen puhdistamisessa maligneista soluista.
Haittavaikutukset
Tavallisimpia sivuvaikutuksia ovat leukopenia, trombosytopenia, pahoinvointi, hiusten lähtö ja hemorhaginen kystiitti. Rakkoärsytys aiheutuu alkyloivista metaboliiteista ja akroleinista. Sen estämiseksi varsinkin suuriannoksisen hoidon yhteydessä annetaan mesnaa, joka SH ryhmiensä avulla sitoo ja inaktivoi akroleinin ja estää alkyloivien metaboliittien muuttumista akroleiniksi. Myös runsas nesteytys ja diureesi vähentävät rakkovaurion vaaraa. Muiden alkyloivien aineiden tapaan syklofosfamidi on teratogeeninen ja karsinogeeninen. Sekundaarileukemia kehittyy keskimäärin muutaman vuoden kuluttua altistukseksesta, ja siihen liitty usein myelodysplastinen esivaihe sekä kromosomien 5,7, tai 8 muutoksia. Rakkokarsinoomia esiintyy jopa 2 %:lla syklofosfamidia saaneista potilaista. Mesnan annon uskotaan vähentävän tätä vaaraa. Pidempiaikaisessa käytössä se aiheuttaa usein infertiliteetin. Hyvin suuret annokset (luuytimensiirron yhteydessä) voivat aiheuttaa lisäksi myoperikardiitin ja rytmihäiriöitä. Suuriin annoksiin voi liittyä myös veden retentio ja näennäinen hyponatremia, mikä johtuu munuaistubuluksiin kohdistuvasta vaikutuksesta. Syklofosfamidi pienentää plasman pseudokoliiniesteraasipitoisuutta ja hidastaa näinollen suksametonin eliminaatiota ja pidentää sen aiheuttamaa lihasrelaksaatiota, jos potilas joudutaan nukuttamaan syklofosfamidin annon jälkeen.
Yhteisvaikutukset
Kliinisistä merkittävistä interaktioista on olemassa niukalti tietoja. Maksan mikrosomaaliseen sytokromi P450 järjestelmään vaikuttavilla aineilla (esim induktio fenobarbitaalilla tai inhibitio allopurinolilla) ei liene käytännön vaikutuksia syklofosfamidihoidossa, vaikka ne voivat vaikuttaa metabolian nopeuteen. Simetidiini, disulfiraami ja syanamidi estävät aldehydidehydrogenaaseja ja voisivat siten vähentää 4-hydroksifosfamidin ja aldofosfamidin inaktivoitumista ja lisätä sytotoksista vaikutusta. Nitroimidatsolit, metronidatsoli ja misonidatsoli lisäävät alkyloivien aineiden vaikutusta, mutta kliinisessä käytössä ei saada riittäviä pitoisuuksia neurotoksisuuden takia. Kokeellinen misonidatsolin johdos SR-2508 lisää ihmisellä syklofosfamidin toksisuutta. Suuret metyyliksantiinipitoisuudet estävät DNA-vaurioiden korjaamista niin että subletaalit vauriot muuttuvat letaaleiksi. Tarvittavat pitoisuudet ovat noin 1 mmol/l kun kliinisessä käytössä voitaisiin saavuttaa 0.1 mmol/l kofeiinin tai teofylliinin pitoisuudet. Pentoksifylliini on myös ollut kiinnostuksen kohteena tässä mielessä
Vaikutusmekanismi
Alkyloivien aineiden alkyyliryhmät (esim. metyyli , etyyli ) muodostavat erilaisten välivaiheiden kautta kovalenttisidoksia biologisesti tärkeiden ryhmien kuten fosfaatti , amino , sulfhydryyli , hydroksyyli , karboksyyli ja imidatsoliryhmien kanssa. Sytotoksinen vaikutus perustuu pääosin DNA:n alkylointiin. Erityisesti guaniini alkyloituu helposti. Alkylaation seurauksena guaniini voi muodostaa emäsparin tymiinin kanssa (sytosiinin sijasta), jolloin syntetisoituva DNA tai RNA on virheellistä. Alkylointi voi myös rikkoa puriinirenkaan tai katkaista DNA ketjun. Sellaiset alkyloivat aineet, joissa on kaksi alkyloivaa ryhmää voivat muodostaa kovalentteja ristisidoksia DNA-ketjun sisällä, kahden DNA ketjun välille tai DNA:n ja proteiinimolekyylin välille. DNA-ketjujen välille syntyviä kovalenttisiä sidoksia pidetään sytotoksisen vaikutuksen kannalta tärkeimpinä. Vaikutus ei ole varsinaisesti riippuvainen solun faasista, mutta se tulee kuitenkin näkyviin vain jakautuvissa soluissa.
Resistenssi
Solun lisääntynyt kyky korjata DNA:n vaurioita tai intrasellulaaristen alkyloivia aineita sitovien, esim. SH ryhmiä sisältävien aineiden lisääntyminen. Aldehydidehydrogenaasi kataboloi hydroksisyklofosfamidia ja aldofosfamidia inaktiiveiksi metaboliiteiksi ja sen aktiivisuus on lisääntynyt eräissä resistenteissä soluissa.Glutationi on tripeptidirakenteinen SH-ryhmän sisältävä tioliyhdiste, jota on kaikissa soluissa 0.5-10 mM. Sillä on monia metaboliaan ja soluntransporttiin liittyviä tehtäviä. se suojelee solua endogeenisilta ja eksogeenisilta vapailta radikaaleilta ja muilta elektrofiilisiltä yhdisteiltä. Glutationi-S-transferaasit (GST) ovat entsyymejä jotka katalysoivat elektrofiilisten aineiden (mm. alkyloivat solunsalpaajat) konjugoitumista glutationin SH-ryhmään, jolloin ne inaktivoituvat. Vaikutus voi olla isoentsyymispesifinen. GSTpii-entsyymiä pidetään tärkeänä. BCNU voi olla herkempi GSTmyy-entsyymille.
Muita tutkimuksissa olevia -SH-ryhmän sisältäviä yhdisteitä ovat mm. WR-2721 eli S2-ethylphosphorothioic acid Etakryynihappo inhiboi glutationi-S-transferaasia ja lisää eläinkokeissa melfalaanin antituumorivaikutusta. Butioniinisulfoksimiini (BSO) depletoi solujen glutationin (estää glutationin synteesiä) inhiboimalla gammaglutamyylikysteiinisyntetaasia ja lisää alkyloivien aineiden sytotoksiuutta. Butioniinisulfoksiimi on faasi II kliinisissa tutkimuksissa.Gammaglutamyylitranspeptidaasi on solumembraanissa oleva entsyymi, joka katalysoi glutamiinin gammaglutamyyliosan siirtoa aminohappoakseptoreille, jotka puolestaan siirtyvät soluun. Tämän entsyymin aktiviteetti on lisääntynyt eräissä resistenteissä soluissa. Mekanismina voi olla se, että sen avulla solu saa kysteiiniä glutationisynteesiä varten. Glutationireduktaasi pitää glutationin redusoituneessa muodossa GSH dimeerisen GSSG muodon sijasta. BCNU on potentti glutationireduktaasin estäjä.
Aldehydidehydrogenaasit inaktivoivat 4-hydroksisyklofosfamidia ja aldofosfamidia ja suuri entsyymiaktiviteetti suojaa soluja syklofosfamidin sytotoksiselta vaikutukselta. Aldehydidehydrogenaasin inhibiittoreita ovat syanamidi ja disulfiraami. Eläinkokeissa syanamidi on lisännyt syklofosfamidin toksisuutta.Syklofosfamidiresistenssi ei johdu permeabiliteetista soluihin, joihin 4-hydroksisykofosfamidi ja aldofosfamidi diffundoituvat hyvin. P-170-välitteinen monilääkeresistenssi ei myöskään vaikuta syklofosfamidin sytotoksisuuteen.
Kirjallisuutta
- Cyclophosphamide and cancer: golden anniversary. Emadi A, Jones RJ, Brodsky RA. Nat Rev Clin Oncol. 2009 Nov;6(11):638-47.
- The management of cyclophosphamide-induced haematuria.Mukhtar S, Woodhouse C. BJU Int. 2010 Apr;105(7):908-12.
- Drug focus: Pharmacogenetic studies related to cyclophosphamide-based therapy. Pinto N, Ludeman SM, Dolan ME. Pharmacogenomics. 2009 Dec;10(12):1897-903
| Kirjoittajat: | Erkki Elonen, Kimmo Porkka |
| Viimeisin päivitys: | 25.05.2010 |
| © Suomen Hematologiyhdistys | Suomen Leukemiaryhmä |