HRUHLAB3

Tutkimuksen tausta, tavoitteet ja toteutus

Kliiniseen lääkekehitysohjelmaamme liittyen totesimme, että dasatinibilääke aikaansaa potilaille samanlaisia muutoksia kuin mitä todetaan LGL-leukemiassa (klonaalisten sytotoksisten solujen ekspansio, autoimmuuni-ilmiöt). Päättelimme, että selvittämällä LGL-leukemian molekylaarisen patogeneesin ymmärtäisimme paremmin, mikä aikaansaa dasatinibilääkkeen aiheuttaman LGL-lymfosytoosin.

Teimme koko eksomin sekvensoinnin yksittäisten suomalaisten LGL-leukemiapotilaiden lymfosyyteista, joista löysimme somaattisen pistemutaation STAT3-geenissä. Löydös vahvistettiin kahdessa laajassa amerikkalaisessa LGL-potilasaineistossa. STAT3-mutaatio oli funktionaalisesti tärkeä ja siten taudin syy. Mielenkiintoista myös oli, että autimmuunitaudit, kuten nivelreuma ja immuunivälitteinen neutropenia, olivat selvästi yleisempiä STAT3-mutaatiopositiivisilla LGL-leukemia potilailla kuin mutaationegatiivisilla potilailla (Koskela ym. NEJM 2012).

Jatkuva, ligandista riippumaton STAT3-aktivaatio on todettu usean autoimmuunitaudin taustalta (mm. Crohnin ja Sjögrenin taudit), äskettäin myös varhaisessa reumataudeissa (Leirisalo-Repo ja tutk.ryhmä 2011).

Tutkimushypoteesi: lymfosyyteissä olevat somaattiset mutaatiot JAK-STAT-signaalitiessä ovat yksi autoimmuunitautien keskeinen syy

Tavoitteet: 1. Kohdennettu JAK-STAT-signaalitien keskeisten geenien mutaatioseulonta uusien, hoitamattomien reumapotilaiden eri lymfosyyttifraktioista. 2. Em. potilaiden koko eksomin ja transkriptomin syväsekvensointi 3. Reumapotilaiden lymfosyyttien repertuaarin karakterisointi syväsekvensoimalla. 4. Funktionaaliset in vitro/in vivo tutkimukset mm. spesifeillä JAK- ja STAT-inhibiittoreilla, 5. Muiden autoimmuunitautien mutaatioseulonta (mm. IBD), 6. Kohdennettujen hoitojen suunnittelu (kl. lääketutkimus).

Kyseessä on laaja 4-vuotinen yhteistyöhake HUS:n (hematologia, reumataudit, gastroenterologia), HY:n (Hematologinen tutk.yksikkö, Haartman Instituutti), sekä FIMM:in kanssa, jossa hyödynnetään alan huippuosaamista laajapohjaisesti. Mukana on myös useita koti- ja ulkomaisia yhteistyökumppaneita
 

Tutkimusnäytteiden otto (HUS)

Näytteenottoajat: diagnoosi- ja seurantavaiheet. Näytteenotto sovitaan aina vastuuhenkilöiden toimesta erikseen.

Verinäytteet: tutkimuspaketti xxx, tutkimusnumero xxx, 20 mL EDTA-verta. Näytteenoton jälkeen yhteys tutk.hoitaja Minna Pajuportti p. 050-427 2811